NEUROBIOLOGIA DA ADIO como as drogas fazem no
NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro” Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia - UFPR Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia - UFPR Coordenadora do Centro Parana – Projeto ASSIST-WHO Coordenadora no Parana do Curso a distancia SUPERA – SENAD - UNIFESP E-mail: boerngen@ufpr. br
ADIÇÃO USO NOCIVO USO DE RISCO USO RECREATIVO OCASIONAL
Adição Um transtorno mental e comportamental caracterizado pela auto-administração da droga de forma incontrolada, compulsiva e continuada apesar dos claros prejuízos para si mesmo e para os outros, e pela fissura (craving: desejo incontrolavel em usar a droga).
O transtorno dos 8 C’s Cronica Centralidade da droga Uso Continuado apesar dos danos B-P-S Perda do Controle Uso Compulsivo Craving Re. Caída Um transtorno heterogeneo do Cérebro, o qual tem sua estrutura e função alterada pela droga de forma duradoura.
Ø A questão central da adição é: “o que é responsável pela transição do uso recreativo e controlado da droga para o uso compulsivo em alguns individuos suscetiveis/ vulneráveis que culmina na perda do controle sobre o consumo levando à recaída? ”(Kasanetz et al. , 2010)
Vulnerabilidade AMBIENTE BIOLOGIA/GENES Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais Via administrada Efeito farmacologico DROGA Uso precoce Disponibilidade Custo MECANISMOS CEREBRAIS ADIÇÃO
Depressores ou Psicolépticos Etanol Benzodiazepínicos (ansiolitico) Morfina (analgesico) Tolueno (inalante)
Estimulantes ou Psicoanalépticos Cocaína Nicotina (cigarro, narguile) Metanfetamina (cristal) Cafeina
Perturbadores ou Psicodislépticos (Alucinógenos) LSD Mescalina Fenciclidina
movimento sensações visão julgamento reforço memoria coordenação
Drogas e alimentos podem atuar tanto como reforçadores positivos como negativos: Exemplos: Positivo: comida droga Negativo : comida droga sabor particularmente agradável efeito de euforia, prazer, alteração da consciência, inserir-se no “grupo” alivia a fome (estado desagradável) alivia os sintomas de uma síndrome de abstinência, ou ansiedade, dor, outros
DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 1981). Em outras palavras, essas drogas podem levar ao uso abusivo e à adição/dependência.
MECANISMO NEUROBIOLÓGICO COMUM ENTRE AS DROGAS
O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens. E. J. Nestler 2005
Como episódios repetidos de liberação aumentada de DA transformam o comportamento de procura à droga em uso compulsivo? (Nestler, 2005)
Por que a vulnerabilidade para recaída nos adictos persiste após anos de abstinencia, sugerindo neuroadaptações de longa duração? (Robinson, Berridge 2008)
Desenvolvimento da adição/dependência ESTÁGIO 1 INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+) ESTÁGIO 2 AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-) ESTÁGIO 3 PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO
ESTÁGIO 1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO Reforço positivo DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5 -HT Koob et al. , 2009
ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA Reforço negativo Dopamina, GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P Koob et al. , 2009
ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO Craving/ automação / prejuizo da função executiva Glutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina Koob et al. , 2009
Estágio I – efeitos agudos das drogas Efeitos reforçadores com liberação DA suprafisiológica no circuito motivacional induzindo mudanças na sinalização celular: DA + D 1 R + PKA + CREB indução de c. Fos mudanças neuroplásticas de curta duração (poucas horas ou dias)
Estágio II - transição Uso repetido acumula mudanças na função neuronal: DA + D 1 R + proteinas com meia vida longa, como Fos. B (overexpressed) • Fos. B é um regulador transcricional que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célula (tirosina-hidroxilase, RGS 9 -2, auto. R-D 2, DAT) Mudanças compensatórias (homeostase)
Estágio III - estágio final da adição Mudanças na expressão de proteinas conferem vulnerabilidade para recaída. • “Redirecionamento” do sistema DA para o Glu adaptações celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAcc • “Automaticidade” da resposta de procura frente a pistas e estresse (duradouro - anos, irreversivel? ? )
Neuroplasticidade e Adição • A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais (reforça e elimina) através da alteração da expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).
Neuroplasticidade
Cérebro sob efeito agudo da cocaina 1 -2 Min 6 -7 9 -10 3 -4 7 -8 10 -20 5 -6 Binding de cocaina em humanos (PET) 8 -9 20 -30 Photo courtesy of Nora Volkow, Ph. D. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse 1989; 4(4): 371 -377.
Cérebro após uso crônico de cocaína Mudanças Metabólicas em humanos Normal Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia (100 Adicto Cocaine cocaina -Abuser 100 dias de days) abstinencia Photo courtesy of Nora Volkow, Ph. D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers. Synapse 11: 184 -190, 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D 2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14: 169 -177, 1993.
10 dias de Anfetamina em macacos Photo courtesy of NIDA from research conducted by Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Lacan C, Huang SC, Phelps ME.
RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA NORMAL METANFETAMINA 1 mês abstinente METANFETAMINA 14 meses abstinente
Memoria das drogas - craving Amygdala not lit up Amygdala activated Anterior Posterior Nature Video Filme neutro Cocainesobre Video Filme cocaina Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph. D.
NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO Resultante de: • Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas • Reforço negativo da SA automedicação • Resposta motivacional (R-O) procura da recompensa • Importância do hábito (S-R) • Importância dos estímulos associados (S-S) • Importância da saliência do incentivo
Vulnerabilidade AMBIENTE BIOLOGIA/GENES Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais Via administrada Efeito farmacologico DROGA Uso precoce Disponibilidade Custo MECANISMOS CEREBRAIS ADIÇÃO
COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS
A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser integrativo e analítico e não reducionista. (Kalant, 2009; Cunningham; Mc. Cambridge, 2011) “Somos o que repetidamente fazemos. A excelência, portanto, não é um efeito, mas um hábito”. “É fazendo que se aprende a fazer aquilo que se deve aprender a fazer”. (Aristóteles)
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