Neurobiologi Tidur dan Terjaga Sumber Neurobiology of Sleep

Neurobiologi Tidur dan Terjaga Sumber : Neurobiology of Sleep and Wqakefullnesss Tom Scammell, MD Neurology, BIDMC

• Tidur perilaku universal yg ditunjukan oleh setiap makhluk hidup • Tidur salah satu perilaku manusia yg terpenting, menghabiskan kira-kira 1/3 masa hidup manusia • Tidur dibutuhkan untuk kelangsungan hidup deprivasi tidur yg berkepanjangan akan menyebabkan hendaya fisik & kognitif yg berat & berakhir pada kematian

• Pengaturan tidur Sirkadian (Saper) • Neurobiologi Tidur • Narcolepsi dan gangguan tidur lainnya

3 Tahap Perilaku • Terjaga – sadar akan diri dan lingkungan • Tidur Rapid Eye Movement (REM) Sleep – Nirsadar namun korteks aktif, mimpi, para lisis, gerak mata cepat dan simultan • Tidur Non-REM – nirsadar dengan aktivitas korteks sedikit

The electroencephalogram

EEG • Elektro-Ensefalo-Gram (EEG): alat perekam gelombang listrik aktivitas otak – Bedakan dengan elektroensefalografi • Karena merekam gelombang, gambaran EEG mempunyai amplitudo & frekwensi bergantung pada penempatan lead dan aktivitas otak saat perekaman gelombang α, β, δ, dll. • Berdasarkan EEG, tidur dapat dibagi

Elektrofisiologi tidur Tidur terdiri dari 2 status fisiologis: • Tidur ortodoks (NREM) • Tidur paradoks (REM)

Elektrofisiologi tidur • Siklus tidur bersifat reguler & andal periode REM terjadi setiap 90 -100’ sepanjang malam. • Periode REM I biasanya yg paling singkat > 10’ periode 2 selanjut-nya bisa berlangsung masing 2 15 -40’ sebagian besar terjadi pada 1/3 akhir waktu tidur normal.

Elektrofisiologi tidur • Pola tidur berubah sejalan dengan usia. – Pada masa neonatal tidur REM > 50%; dari keadaan terjaga langsung ke keadaan REM, tanpa melalui NREM – Usia 4 bulan tidur REM < 40%; masuk tidur melalui NREM

Elektrofisiologi tidur Dewasa muda – lansia: • NREM (75%) – Tahap 1: 5% – Tahap 2: 45% – Tahap 3: 12% – Tahap 4: 13% • REM (25%)

Gelombang EEG berbeda sesuai dengan status perilakunya Alpha (8 -13 Hz) Stage 1 Stage 2 NREM Stage 3 Delta (< 4 Hz) Stage 4 REM Theta (4 -7 Hz)

Siklus Tidur REM 12 1 2 3 Clock time 4 5 6

2 determinan utama tidur : • Komponen Homeostatik – tidur panjang mengkompensasi keterjagaan yang panjang • Komponen Sirkadian - kewaspadaan bervariasi dengan waktu dalam hari

Homeostasis Tidur: adenosine • • ATP ADP AMP Adenosine Tergantung pada glukose, glikogen, dan O 2 Glikogen otak turun kalau kurang tidur Konsentrasi adenosine meningkat selama terjaga dan turun selama tidur • Kafein memblok reseptor adenosine • Zat somnogen lainnya: PGD 2, TNFa. . .

Jalur mempromosikan bangun Ventral periaqueductal grey (dopamine)

Tidur REM • Aktivasi Kortical • Mimpi adalah hidup, emosional, dan aneh • Paralisis • Rapid eye movements • Fluktuasi otonom

Mekanisme Tidur REM See Saper lab Nature 2006

Tidur Non-REM • • Sinkronisasi kortikal Sulit bangun ketika tidur dalam NREM Mimpi singkat dan kurang jelas Aktivitas para simpatis meningkat

Mekanisme Tidur non-REM

TIDUR NON REM : TAHAP N 1 • transisi otak dari gelombang alpha berfrekuensi 8 - 13 Hz (biasanya pada keadaan terjaga) ke gelombang theta yang berfrekuansi 4 - 7 Hz. • somnolence atau tidur terkantuk. • Tiba-tiba kedutan/kejang dan kejut hipnik (positive myoclonus) diiringi awitan tidur selama N 1. • Juga mengalami hypnagogic hallucinations selama tahap ini , yang mungkin mengganggu • Individu kehilangan beberapa tonus ototnya namun sadar sepenuhnya akan lingkungan luar

TIDUR NON REM EEG Sleep: TAHAP N 2 • Khas dengan kumparan tidur dari 11 - 16 Hz (kebanyakan 12 – 14 Hz) dan K-complexes. • Aktivitas otot turun, • Kesadaran akan situasi lungkungan luar hilang. • Tahap ini menduduki 45% 55% dari total tidur orang dewasa.

TIDUR NON REM EEG Sleep: TAHAP N 3 • Gelombang lambat dan dalam • Khas dengan minimum 20% gelombang delta dari 0. 5 - 3 Hz • Individu mungkin bergerak di tempat tidur , mengganti posisi • Parasomnias dapat terjadi dalam tahap ini : – night terrors – nocturnal enuresis – sleepwalking, – somniloquy

TIDUR REM • Sesudah tahap 4: – Gelombang tidur berputar berbalik. – Kemudian masuk tidur REM – Polanya tahap 1, 2, 3, 4, 3, 2, 1 REM • REM, atau tidur rapid eye movement, – Bola mata menggelinding dibalik pelupuk mata secara horisontal – Seperto fase alfa yg santai – Tidak mudah dibangunkan – Tetapi berespon terhadap stimuli • REM = Tidur Paradoxical : – – Waspada Peningkatan nadi dan debar jantung Terjadi aktivasi Sexual Menunjukan paralysis atau atonia otot

GELOMBANG PGO • Ponto-geniculo-occipital waves atau Gelombang PGO : – Potensial phasic – mulai sebagai denyut elektrik dari pons, bergerak ke LGN , berakhir di korteks visual primer – Gelombang berasal dari area ini • Tampilnya gelombang PGO lebih menonjol segera sebelum REM – Mungkin menyertai gerak bola mata pada terjaga DAN siklus tidur • Munculnya gelombang PGO membuat gelombang EEG desynchrony dan teramati adanya visual imagery selama tidur

TIDUR REM • Selama tidur noemal malam hari, – Terjadi empat sampai limakali periode tidur REM – Tidur REM episoda tenang pendek pada awal malam ; makin panjang pada akhir malam – Beberapa orang/binatang cenderung bangun sebentar atau tidur ringan sejenak segera setelah tidur REM. • Aktivitas neuronal otak sama dengan aktivitas selama jam-jam terhaga – Badan paralise karena atonia – Tahap tidur REM disebut paradoxical sleep – Tak ada gelombang otak yang mendominasi selama tidur REM – Mimpi yang seakan nyata kebanyakan terjadi selama tidur REM

FUNGSI TIDUR REM • Activation-synthesis hypothesis, – selama tidur REM : forebrain mengintegrasikan aktivitas neural yang dibuat batang otak dengan menyimpan informasi kedalam memori. – Otak menggunakan informasi dari memori untuk memberi arti asupan acak nonsensical. • Biological hypothesis: tidur REM mendorong perkembangan neural selama masa kanak – Eksitasi yang menyebar melalui otak dari pons selama tidur REM menggali deferensiasi – Juga mendorong maturasi – Juga myelinasi pada pusat otak lebih tinggi.

Theori TIDUR non-REM • Teori awal fungsi tidur non-REM – Fokus pada rest and restoration: – Data awal menunjukan gelombang tidur lambat meningkat diikuti peningkatan exercise- karenanya berarti badan restoratif. – Data kemusian menggambarkan bahwa perubahan gelombang EEG disebabkan overheating lebih daripada fatigue. – Horne (1988): gelombang tidur lambat berkaitan dengan suhu otak yang meningkat kemudian meningkatkan suhu tubuh /penggunaan fisik. • Horne (1992): gelombang tidur lambat mempromosikan cerebral recovery – Terutama dalam korteks prefrontal. – Sangat penting untuk area konsolidasi memori

TIDUR DAN PEMBELAJARAN • Tidur REM terbukti penting: – Jumlah tidur REM meningkat selama masa tidur sesudah orang belajar – Deprivasi REM sesudah proses belajar menurunkan retensi materi pembelajaran. – Tidur REM meningkat setiap hari pada uji coba; • Hasilnya = konsolidasi dan pembelajaran dengan jeda waktu lebih baik – Ide yang mendukung pembelajaran bertahap lebih baik daripada pembelajaran yang dijejali • TETAPI: Tidur Non-REM juga penting: – Dibuktikan oleh studi binatang dan menusia – Tidur non-REM juga penting untuk pembelajaran: • Meningkatnya potensial lambat diarea frontal dan temporal selama Tahap 1 • Hasilnya perbaikan recall, kata berasosiasi dengan kinerja tugas • Konsolidasi merupakan proses multi-step : – membutuhkan kombinasi REM dan gelombang tidur lambat – Keduanya penting, tak hanya satu yang penting.

TIDUR DAN PEMBELAJARAN • Ribeiro, et al. , (2004): Neuronal replay PALING KUAT selama tidur non. REM – Aktivitas recall dan amplifikasi hippocampal terjadi selama pembelajaran – Replaying atau rehearsing dan konsolidasi. – Selama REM, hippocampus up-regulates genes dalam korteks yang diikuti plastisitas sinap : menunjukan transfer memory dari hippocampus ke korteks. • Crick and Mitchison’s (1995) reverse learning hypothesis – REM = period menenangkan memory – neural networks serta dalam memori harus menguras diri dari berbagai kesalahan terkoneksi – Data simulasi menunjukan peningkatan kinerja jejaring neural komputer dengan reverse learning, – Mammalia tanpa tidur REM mempunyai otak besar sesuai ukuran tubuhnya – tidak dapat menghapus yang sudah dipelajari.

Sistem Norepinefrin Locus coeruleus = Latin artinya ‘blue spot’ karena warna biru pigmen sel nya Axons keluar mensyarafi setiap bagian otak: seluruh korteks, thalamus, hypothalamus, cerebellum, midbrain, korda spinal 1 neuron dapat membentuk 250, 000 synaps & setiap akson punya cabang dalam korteks serebri dan korteks serebri lainnya Serta dalam pengaturan atensi, terjaga, siklus tidurterjaga Diaktifkan oleh stimuli baru yang tidak terduga Membuat korteks lebih responsif pada simuli sensori salient

Sistem Serotonin Terkumpul dalam nuklei 9 raphe. Raphe artinya ‘ridge’ atau ‘seam’ dalam bahasa Latin. Letaknya disisi seberang garis tengah Yang terletak sebelah kaudal akan mensyarafi korda spinal , memodulasi nyeri Yang lebih rostral mensyarafi otak seperti neuron LC NE Seperti neuron LC , mereka terbakar lebih cepat selama masa terjaga, dan lebih tenang ketika tidur

Sistem Asetilkolin Didalam otak terdapat dua sistem modulatori difus 1. Basal forebrain complex medial septal complex & Basal nucleus dari Meynert 2. Pontomesencephalotegmen tal complex, memproyeksiken ke thalamus dan bagian otak depan. Bekerjasama dengan sistem NE dan 5 HT untuk mengatur nuklei rilei sensorik

Penciteraan PET (positron emission tomography) Otak Tidur dan Terjaga Kiri: Gelombang REM-Wake, 3 horizontal sections pada otak manusia. Warna menggambarkan aktivitas antara tidur REM dan terjaga. Hitam= tak ada perbedaan; kuning/merah =aktiivitas lebih banyak; biru/ungu =aktiivitas sedikit. Sama - Primary visual cortex, REM lebih banyak pada korteks extrastriate & area limbic areas; Terjaga lebih besar pada lobus frontal Kanan : Tidur REM dibanding tidur non-REM (SWS). REM sedikt aktivitas pada primary visual cortex, namun korteks extrastriate LEBIH AKTIF. Selama REM, ada letupan aktivita extrastriate, mungkin stadium mimpi, namun tak ada perbedaan aktivitas pada korteks primary visual. Ini menggambarkan aktivasi extrastriate digerakan dari dalam. Komponen eosional dari mimpi timbul dari peningkatan aktivasi limbik.

Hipothalamus • Lesi bagian posterior hypothalamus membuat orang tidur/hypersomnolence; lesi pada anterior-preoptic menurunkan kemampuan tidur (insomnia) • Selama NREM, VLPO, ventrolateral preoptic area, berisi GABA & galanin neurons yang menginhibisi posterior hypothalamus, terutama tuberomammillary nucleus (TMN) berisi histamine, mempromosi neuron tidur yang memproyeksikan neuron terjaga ke thalamus dan cortex. • Circuit monosynaptic switch for the alternation between sleep & wakefulness. • Neuron Orexin di lateral hypothalamus juga penting

Lesi VLPO membuat insomnia Ventral Preoptic Nucleus, suatu neuron di hipotalamus Lu, et al, 2000

Amine dan carbachol menghambat VLPO Gallopin, et al, 00

Lingkaran VLPO dan Amine Saper, et al, 01

Apa yang menstabilkan terjaga dan tidur?

Orexin Hypocretin

%wake Serangan Singkat bangun dan tidur dengan kekurangan orexin Mochizuki, et al, 04

Orexin mengaktifkan regio terjaga ( ) REM-on neurons

Orexin menstimulasi neuron orexin Li, et al, 02

Orexin dapat stabilikan perilaku terjaga/tertidur

Activitas nuklei pengatur status terjaga Non-REM Amin (locus coeruleus, dorsal raphe, tuberomammillary nucleus) éé é O Acetylcholine (LDT/PPT, basal forebr. ) éé O é Orexin/Hypocretin é O O GABA (ventrolateral preoptic nucleus) O é é

Fungsi tidur • Fungsi restoratif, homeostatik • Penting untuk termoregulasi normal & konservasi energi

Mengapa Kita Tidur? • Mengapa kita tidur? – Pertanyaan yang jawabannya belum memuaskan – Kita hanya tahu konsekuensi kalau TIDAK tidur, tetpi tidak mengerti mengapa kita HARUS tidur • Dua teori utama menjawab fungsi tidur – Restorative hypothesis • species dengan kecepatan metabolisme tinggi khas membutuhkan waktu tidur lebih panjang • Tidur bersifat restorative. – Adaptive hypothesis • Bukti tidak banyak , merupakan alternatif hipotesa. • Jumlah tidur binatang tergantung pada – Ketersediaan makanan – Pertimbangan keselamatan – Predator dengan kerentanan rendah= membutuhkan waktu tidur panjang

Efek Kurang Tidur • Teramati dari pekerja dengan waktu kerja bergantian : – Pekerja malam – Terutama pekerja bergantian waktu – Biasanya jumlah waktu tidurnya lebih pendek dp pekerja siang – Sering gagal mengadaptasi siklus tidur terjaga secara adekuat • Limahari kerja dapat membalik siklus siang/malam • Libur akhir minggu mengembalikan jam kerja lebih teratur • Hasil : mengganggu ritme sirkadian atau natural biologik • Efek termasuk : – Kinerja buruk – Lebih mudah celaka – Fungsi kogniitif buruk – Higher stress levels

Pentingnya Irama Biologik • Ritme Sirkadian : – Irama atau siklus sepanjang seharian. – Circa = tentang – Dia = hari – Sedikit lebih panjang – sekitar 25 jam lamanya • suprachiasmatic nucleus (SCN) hypothalamus: – Area otak utama yang berfungsi sebagai jam biologik – Merupakan pengendali ritme sirkadian pada mamalia • Dirusaknya SCN tikus meniadakan ritme normal 24 -jam – Tidur dan beraktivitas, – Suhu tubuh, – Minum – Sekresi steroid. – Berfungsi sebagai pacemaker: menjaga waktu dan mengatur aktivitas sel-sel lainnya

Pentingnya ritme biologik • zeitgebers (“time-givers”) = penanda waktu – SCN merujuk pada hari matahari sebagai penanda waktu – Perbedaan intensitas cahaya merupakan penanda sepanjang hari • Beberapa studi menekankan cara kerja ini : – SCN tergatung cahaya siang/malam – Dengan cahaya terus menerus manusia bisa bekerja lama, kurang waktu untuk tidur – Musim dingin di Antartika- orang dapat tidur terus 25 jam • Fase tertunda menunjukkan kemudahan “go to bed later” daripada “go to bed earlier” – Lebih mudah bepergian ke barat daripada ke timur – Lebih jetlag ke Timur!

Fungsi Nukleu. S suprakhiasmatik (SCN) • SCN meregulasi pineal gland’s untuk menyekresimelatonin – Cahaya mengatur ulang jam biologik dengan menekan sekresi melatonin – Melatonin = hormone penginduksi tidur. • Melatonin biasa digunakan untuk mengatasi jet lag , insomnia, orang yang buta • Info cahaya mencapau SCN via koneksi langsung retina: retinohypothalamic pathway. – Sel ganglion di retina berisi melanopsin: zat sensitif cahaya, atau photopigment. – Melanopsin berlokasi tersebar di dendrit • Membantu sel mendeteksi tingkat cahaya • TIDAK berkontribusi membentuk imej • HANYA mengendalikan irama sirkadian

RITME Ultradian s • Binatang mempunyai siklus istirahat dan aktivitas – Periode 90 -100 menit sepanjang hari – Kewaspadaan terutama terjadi pada pagi hari dan larut senja • Ultradian rhythms – Irama yang lebih pendek dari panjangnya hari. – Penting dalam kendali • Produksi hormon • luaran urin • kewaspadaan • Dan fungsi lain yang mengikuti siklus reguler sepanjang hari

REGULASI neuro. KIMIAWI TIDUR • Adenosine setidaknya mengatur satu mekanisme homeostasis tidur. – Selama terjaga: Adenosine akumulasi di basal forebrain area. – Inhibisi neuron pembangkit kewaspadaan – Hasil: mengantuk dan menurunkan aktivasi EEG. • Adenosine juga aktif di preoptic area hypothalamus (POA). – Menghangatkan POA hypothalamus mengaktifkan sel terkait tidur – Menghangatkan inhibisi srl terkait keterjagaan dalam basal forebrain – Menghangatkan meningkatkan slow-wave EEG. • Neurons dalam Ventrolateral preoptic nucleus (VPN) menggandakan kecepatan pengapian selama tidur : fungsi = inhibit neurons dalam area arousal

Faktor Pendorong Tidur • Muramyl dipeptide: Mengantuk atau tertidur pada penyakit infeksi, flu & cold. Berkaitan dengan respon imun & tidur. Interleukin-1 merupakan peptide yang merangsang sistem kekebalan & sintesanya dalam otak , glia, macrophages • Adenosine: digunakan oleh semua sel (DNA, RNA, ATP); antagonis pada reseptor adenosine seperti kafein yang membuat orang tetap terjaga. Pemberian adenosine pada seseorang akan membuat orang terdorong tidur Makin lama orang terjaga, makin banyak kebutuhan adenosine. Adenosine inhibit Ach, NE, 5 -HT • Melatonin: Dihasilkan oleh kelenjar pineal. Kadarnya naik pada petang, meninggi pada pagi hari , turun sampai baseline saat orang terjaga.

DUA JARAS GENTING • Pedunculopontine dan latero-dorsal tegmental nuclei (PPT/LDT) – Neurons dari PPT/LDT mengaktifkan area genting untuk transmisi ke korteks – Juga desynchronize gelombang EEG; – Jaras ini aktif selama tidur REM. • Bekerja sebagai jaras pembangkitan – Mengaktifkan cortex – Memfasilitasi proses asupan dari thalamus. – Disempurnakan oleh neurons dari hipothalamus lateral

Gangguan Tidur Sangat Penting Diperhatikan • 15% orang dewasa mengalami insomnia kronis • 24% orang dewasa mempunyai memiliki kantuk kronis • 25% kecelakaan kendaraan bermotor terjadi karena hilangnya kesadaran akibat tertidur • 60% kecelakaan truk fatal karena tidur

Narcolepsy Tidur siang hari Terganggu tidur malam hari Fragmentasi tidur REM Katapleksi - tiba-tiba, episode singkat kelemahan otot Halusinasi hipnagogik - jelas, halusinasi mimpi-seperti di awal atau akhir tidur Paralisis Tidur - ketidakmampuan untuk bergerak saat bangun

Otak manusia dengan narkolepsi mempunyai kira-kira 10% atau kurang neuron hypocretin. Narcolepsy gangguan tidur terjaga yang sgt membuat menderita, kesulitan terjaga. Sepanjang hari tidur berlebihan dan sangat berat atau kadang seperti ada “serangan tidur”. Monitoring dengan EEG menunjukkan bahwa narcoleptics , orang langsung masuk stadium REM tanpa fase alfa dst nya ( tanpa non-REM lebih dahulu). Juga bisa terjadi pada kambing, keledai, kuda dan anjing. Narkolepsi pada binatang merupakan mutasi gen pada reseptor hypocretin/orexin. Neuron Orexin proyeksi luas dalam otak dan merangsang sistem

Gangguan orexin signaling dan narcolepsy Tikus/anjing Manusia Kurangorexin Tak ada neuron orexin Kurang reseptor orexin Tidak aanya neuron orexin Narkolepsi Tidur sianghari Tidur terfragmentasi Katapleksi Paralisis tidur Halusinasi hipnagogik

Kemungkinan Mekanisme narcolepsy no orexin raphe LDT/PPT REM-on cells LC motor neurons

Penyebab Narkolepsi • Kebanyakan narcoleptics tidak memiliki mutasi pada gen yang mengkodekan orexin atau reseptornya • Hanya 1/3 dari kembar monozigot akan keduanya mengembangkan narkolepsi • 85% narcoleptik dengan katapleksi memiliki HLA DQB 1 * 0602 dibandingkan dengan hanya sekitar 25% dari populasi umum

Penyebab Narkolepsi • Narkoleptik mungkin memiliki gliosis (jaringan parut) di wilayah neuron orexin • HLA DQB 1* 0602 dan gen lainnya dapat memberikan kerentanan pada beberapa individu untuk mengembangkan narkolepsi, mungkin melalui serangan autoimun pada neuron orexin

Neuron Orexin merespon faktor metabolik Yamanaka, et al, 03

Bangun karena Lapar membutuhkan neuron orexin Yamanaka, et al, 03

Narkolepsi dan Metabolisme • Orang dengan narkolepsi obesutas ringan (BMI=28) tetapi makan lebih sedikit dari orang yang normal • Jadi metabolisme akan berkurang pada orang dengan narkolepsi Obat: tricyclic antidepressants Modafinil trazedone Amphetamines Gamma hydroxy butyrate

Orexin dan adiksi Zat • Pengguna amfetamin jarang narkolepsi • Neuron Orexin mengaktifkan regio otak berdampak pada perilaku mencari Zat (ventral tegmental area, nucleus accumbens) dan membuat neuron VTA lebih mudah tereksitasi • Tikus kurang orexin tidak mencari morfin • …Mungkin orexin memberikan dorongan untuk mencari rangsangan berharga seperti makanan dan zat

orexin Arc VMH VTA Wakefulness, reduced REM sleep raphe LC Feeding Motivation, drug-seeking VLM Increased sympathetic activity

• Terjaga merupakan tindakan terkoordinasi neuron yang memproduksi amina, asetilkolin, dan orexin • Jaras pontine mengatur tidur REM , dan preoptic nuclei mempromosikan tidur non. REM • Defisiensi Orexin mengakibatkan narkolepsi • Orexin mendorong banyak aspek terjaga

MEDIKASI UNTUK TIDUR ? • Obat tidur dapat mempengaruhi kesadaran dengan cara mempengaruhi fungsi neuron LH • Antihistamines: memblock reseptor histamine dalam jaeas LH – Melewati sawar otak – memblock reseptor histamine dalam LH/arousal pathway dan dengan demikian menutup jaras hypocretin • Zat lain enhance GABA activity dalam LH/arousal pathway – Juga inhibitori – Termasuk: • Barbiturat: • benzodiazepin, • Alkohol • Kebanyakan gas anestesi