Neues aus der Diabetologie Qualittszirkel CastropRauxel 3 3

Neues aus der Diabetologie Qualitätszirkel Castrop-Rauxel 3. 3. 2011 Michael Birgel Diabeteszentrum Dortmund

Individuationshintergrund des Referenten

Dr. Michael Birgel Internist, Diabetologe DDG Oberarzt des DIABETESZENTRUMS Klinikum Dortmund Assistenzarzt am Deutschen Diabetes Zentrum Düsseldorf, EVK Düsseldorf Als Internist: St. Franziskus-Hospital Köln Seit 08/08: in Dortmund Schwerer Stand: als Rheinländer in Westfalen

Individuationshintergrund Therapie mit oralen Antidiabetika -Stellenwert der oralen Antidiabetika Inkretine / GLP 1 -Analoga Neue orale Antidiabetika: -SGLT 2 -Inhibitoren

Prävalenzschätzungen des Diabetes (20 -79 Jahre), 2010 IDF Diabetes Atlas, 4 th edition

Prävalenzschätzungen des Diabetes (20 -79 Jahre), 2030 IDF Diabetes Atlas, 4 th edition

Diabetes in Deutschland

Leitlinien der DDG: Therapie des Typ-2 -Diabetes Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Stand Oktober 2008

Ziel der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus - Vermeidung von hyperglykämiebedingten Beschwerden: Exsikkose, Juckreiz, Schwindel, Wundheilungsstörungen, Immunsuppression - Vermeidung diabetesbezogener Folgeerkrankungen - Insbesondere Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankungen Was ist gesichert? Vermeidung von Nebenwirkungen durch die Therapie: - Gewichtszunahme - Hypoglykämien - Polypharmazie

Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei einem Typ 2 Diabetes mellitus Was ist gesichert? The Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet (2010) 375: 2215 -2222

Mortalität in Abhängigkeit zum Hb. A 1 c Metformin + Sulfonylharnstoff Insulinbasiertes Regime Currie et al, Lancet (2010) 375: 481 -489)

Kardiovaskuläre Mortalität in einer dänischen Population (1998 -2003) Schramm et al. , Circulation 2008; 117; 1945 -1954

Kardiovaskuläre Morbidität in einer dänischen Population (1998 -2003) Schramm et al. , Circulation 2008; 117; 1945 -1954

ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORD ADVANCE VADT Anzahl 10251 11140 1791 Mittleres Alter (J) 62 66 60 Diabetesdauer (J) 10 8 11, 5 KHK-Anamnese (%) 35 32 40 Mittlerer Hb. A 1 c (%) 8, 1 7, 2 9, 4 BMI (kg/m 2) 32 28 31 Insulintherapie zu 35 Beginn 1, 5 52 Ziel-Hb. A 1 c < 6, 0 vs. 7 -8 < 6, 5 < 6, 0 Erreichter Hb. A 1 c (%) 6, 4 vs. 7, 5 6, 3 vs. 7, 0 6, 9 vs. 8, 4

ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORD ADVANCE VADT Insulintherapie am Studienende 77 vs 55 40 vs 24 89 vs 74 TZD am Studienende 91 vs 58 17 vs 11 53 vs 42 Statintherapie am Studienende 88 46 vs 48 85 vs 83 -Intensiviert +3, 5 -0, 1 +7, 8 -Standard +0, 4 -1, 0 +3, 4 16, 2 2, 7 21, 2 5, 1 1, 5 9, 9 0, 90 (0, 781, 04) 0, 94 (0, 83 -1, 06) 0, 88 (0, 74 -1, 42) Gewichtsverlauf Schwere Hypoglykämien -Intensiviert -Standard HR für Primären Outcome

Intensivierte Einstellung oder konventionelle Therapie? Was ist gesichert? S. Martin, DMW (2010) 135: 11299 -1301

Orale Antidiabetika Was ist gesichert?

Die “alten” oralen Antidiabetika und ihre Wirkungsweise Pankreatische β-Zellen steigern Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe (z. B. Glimepirid) Glinide (z. B. Repaglinid, Nateglinid) Muskel- und Fettgewebe Leber Erhöhte Glukoseaufnahme Verringerte Glukoseproduktion Therapieansätze Glitazone (z. B. Rosiglitazon) Biguanide (z. B. Metformin) Glitazone (z. B. Rosiglitazon) Darm verzögert intestinale Kohlehydratresorption α-Glukosidasehemmer (z. B. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360– 372

Welche medikamentöse Optionen gibt es (noch)? Ø Alpha-Glukosidase-Hemmer (Acarbose – Glucobay ®) Ø Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid – Euglukon N ®, Glimepirid – Amaryl ®) Ø Glinide (Repaglinid – Novo. Norm®, Nateglinid - Starlix ®) Ø Biguanide (Metformin – Glukophage ®) Ø Thiazolidindione (Pioglitazon – Actos ®, Rosiglitazon – Avandia ®) Ø DPP IV-Hemmer Ø GLP 1 -Agonisten (Exenatide, Liraglutide, Exenatide-LAR)

Biguanide - Metformin Ø Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Verbesserung der Glukoseutilisation im Muskel und Fettgewebe Ø Cave: v. a. bei Niereninsuffizienz erhöhte Gefahr der Laktatazidose Ø Relative Kontraindikation: stenosierende Gefäßerkrankungen und Erkrankungen, die mit einer vermehrten Hypoxie / Hypotonie einhergehen. Ø Cave: vor Kontrastmittelgabe ca. 48 Stunden Pausierung der Therapie. Ø Vor Operationen Stop der Therapie Ø NW: Diarrhoen, bei chronischer Einnahme Vitamin BMangel, Folsäuremangel

UKPDS - 10 Jahresanalyse Metformin Konventionell P-Wert Diabetesbezogene Endpunkte 29, 8 43, 3 0, 0023 Diabetesbezogene Todesfälle 7, 5 12, 7 0, 017 Gesamtsterblichkeit 13, 5 20, 6 0, 011 Myokardinfarkte 11, 0 18, 0 0, 01 Apoplex 3, 3 5, 5 0, 13 Mikrovaskuläre Ereignisse 6, 7 9, 2 0, 19

Laktatazidose unter Metformin Ø Auftreten von Laktatazidosen unter dem Biguanid Phenformin (Marktrücknahme Ende der 70 er Jahre). Ø Laut Empfehlungen soll Metformin ca. 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden. Ø Kontraindikationen für das Metformin sind zusätzliche Erkrankungen, die für eine Laktatazidose (Gewebeminderperfusion) prädisponieren: Ø Ø Niereninsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz p. AVK Respiratorische Insuffizienz

Laktatazidose unter Metformin Ø Im klinischen Alltag werden die Kontraindikationen wenig berücksichtigt: 54 - 73% der Patienten in zwei Studien hatten mindestens eine Kontraindikation (Holstein `97, Sulkin `92) gegen die Einnahme des Metformins. Ø Das errechnete Risiko für das Erleben einer Laktatazidose beträgt 10: 100. 000 Patienten mit einem Diabetes mellitus (ohne Behandlung mit Metformin). Ø Bei den mit Metformin behandelten Patienten liegt das Risiko bei 2 -9 : 100. 000.

Laktatazidose unter Metformin Salpeter et al. 2003; Arch Intern Med 163: 2694 -2602

Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz - LV-Funktion 25% - NYHA-Stadium III-IV in 87% der Fälle J Card. Fail 2010; 16: 200 -206

Metformin und Krebsrisiko Erhöhtes Risiko beim Diabetes eine Karzinomerkrankung zu erleben Colorektales Karzinom Pankreas-Karzinom HCC RR 1, 23 1, 70 2, 5 Endometrium-Ca Mammakarzinom NHL Prostatakarzinom 2, 1 1, 2 1, 35 0, 84

Metformin und Krebsrisiko Zodiac 16: Metformin senkt die Karzinommortalität Landmann et al, Diabetes Care 2010; 33: 322 -326

Metformin und Krebsrisiko in Abhängigkeit zur Diabetestherapie Currie et al, Diabetologia 2009; 52: 1766 -1777

Biguanide - Metformin Vorteile - - Reduktion makrovaskulärer Komplikationen Pathophysiologisch orientierte Therapie Gewichtsabnahme Nicht β-zytotrop Positive Endpunktdaten (für adipöse Patienten) Weitere Komponenten des metabolischen Syndroms werden günstig beeinflußt (Lipidparameter, CRP, PAI 1, Thrombozytenhyperaktivität ) Reduktion von Karzinomauftreten? Nachteile Viele Kontraindikationen (häufige Nichtbeachtung) Gastrointestinale Nebenwirkungen Erhöhtes Risiko für Laktatazdiosen bei Nichtbeachtung der KI (dies ist meiner Ansicht nach im Fluss) Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Acarbose - Glucobay Ø Alphaglukosidase-Hemmer Ø Vermindert die schnelle Aufnahme der Glukose aus dem Darm und verhindert den schnellen Blutzuckeranstieg Ø Nebenwirkung: Flatulenz! Ø Verbesserung der glykämischen Kontrolle (Hb. A 1 c: -0. 8%), keine Effekte auf Lipide, Körpergewicht. Ø Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte unklar Cochrane Database Sys Rev 2005, Apr 18

Sulfonylharnstoffe Ø Sekretolytika Ø Erhöhung der Insulinausschüttung am Pankreasorgan durch eine Blockierung von Kaliumkanälen über spezifische Sulfonylharnstoffrezeptoren (SUR). Ø Nachweis von Rezeptoren auch am Herzen Ø Blockierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Über eine Aktivierung dieser Kanäle wird aber die Ischämie getriggerte Präkonditionierung vermittelt. Ø Cave: Niereninsuffizienz Ø Schnelleres Sekundärversagen unter Sulfonylharnstoffen beobachtet im Vergleich zu Glitazonen und Metformin

Sulfonylharnstoffe Cleveland et al. , Circulation 1997; 96: 29 -32

Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

Mortalität bei der Kombinationstherapie mit SH Rao et al, Diabetes Care (2008) 31: 1672 -1678

Kombinationstherapie Metformin und SH: Kombinierter Endpunkt Hospitalisation und Mortalität Rao et al, Diabetes Care (2008) 31: 1672 -1678

ADOPT: Zunehmendes Monotherapieversagen im Verlauf der Zeit Kumulative Inzidenz des Monotherapieversagens (%) Kaplan-Meier-Schätzwerte der kumulativen Inzidenz des Monotherapieversagens (Nüchtern-BZ>180 mg/dl) nach 5 Jahren Hazard ratio (95% CI) Rosiglitazon vs. Metformin, 0, 68 (0, 55 -0, 85); p<0, 001 Rosiglitazon vs. Glyburid, 0, 37 (0, 30 --, 45); p<0, 001 Glyburid Metformin Rosiglitazon Jahre Nüchten-BZ = Nüchternblutzucker; ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial Kahn SE et al. NEJM 2006; 355: 2427 -2443

Sulfonylharnstoffe Vorteile - - Für Glibenclamid positive Endpunktdaten für mikrovaskuläre Komplikationen (vor allem Retinopathie) Umfangreiche Erfahrung bei der Langzeitanwendung Nachteile - - Hypoglykämiegefahr!!! Gewichtszunahme Wirkung lässt schneller nach als die von Metformin oder Rosiglitazon (ADOPT) Unklare Situation bei der Kombination mit Metformin Nachweis von SU-Rezeptoren auf dem Herzen Deutliche Akkumulation des Medikamentes bei Niereninsuffizienz Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Glinide Verbesserung der ersten Phase der Insulinsekretion Die erste Phase wird durch die rasche Änderung der Glukosekonzentration hervorgerufen (ratenabhängig), die zweite Phase hängt von der Höhe der Glucosekonzentration ab (konzentrationsabhängig).

Glinide Vorteile - Ausgeprägte Wirkung auf postprandiale Blutglukose Nachteile - Hypoglykämiegefahr Gewichtszunahme Fehlende Endpunktdaten Sicherheit in Kombination mit Metformin oder Glitazon ungeklärt. Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Thiazolidindione • Antidiabetikum, nur als Kombinationstherapie zugelassen • Spezifischer Ligand des PPARgamma (Rezeptor im Bereich von Fettgewebe, Muskulatur und Leber) • Wirkt als Insulinsensitizer an den wichtigen Targetorganen des Insulins • Erstes TZD (Troglitazon) wegen Leberversagen vom Markt genommen • In 5% Ödembildung • Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium 1 • Pioglitazon (Proactive-Studie): senkt das makrovaskuläre Risiko (sekundärer Endpunkt) • Rosiglitazon (Record-Studie): stand im Verdacht einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität. Dies wurde nicht bestätigt. • GBA: Thiazolidindione sind nicht mehr erstattungsfähig!

Thiazolidindione - Glitazone Vorteile - - Pathophysiologisch orientierte Therapie Keine Hypoglykämie unter Monotherapie Risikoredukiton des sek. Endpunktes in der Proactive. Studie Günstige Beeinflussung neuer kardiovaskulärer Surrogatparameter. Weitere Risikofaktoren werden beeinflußt (Lipidparameter, Blutdruck ) Verbesserung der Mikroalbuminurie Nachteile - - Gewichtszunahme Unsicherheit bezüglich des kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon Ödembildung Herzinsuffizienz Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Take home • Zur Zeit existiert nur für Metformin bei übergewichtigen Typ 2 -Diabetikern eine Therapieempfehlung (Evidenzgrad 1) zur Vermeidung von diabetesbezogenen Endpunkten. • Eine Reduktion des Hb. A 1 c und damit eine Verbesserung der glykämischen Einstellung führt sehr wahrscheinlich zu einer Verbesserung der diabetesbezogenen Endpunkte.

Fallbeispiel 1: • Sie werden konsiliarisch zu einer 56 -jährigen neurochirurgischen Patientin geholt. Diese habe seit Jahren einen Diabetes mellitus, der mit Metformin 850 mg 1 -0 -1 behandelt wird. Die Kollegen haben das Metformin präoperativ und vor den entsprechenden bildgebenden Verfahren abgesetzt. Morgen wird die Patientin in die Rehabilitation verlegt. • Die Blutzuckerwerte liegen postinterventionell zwischen 80 und 240 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte sind eher gut. Der Hb. A 1 c-Wert liegt bei 8, 2%. • Es besteht eine arterielle Hypertonie. Leber- und Nierenwerte sind normwertig. • Konsil: Bitte um Therapieoptimierung.

Fallbeispiel 1: • Die Blutzuckereinstellung ist mit einem Hb. A 1 c-Wert von 8, 2% ungenügend: gibt es Faktoren, dies mitbegünstigen? • Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich. • Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist denkbar: – Acarbose (deutliche Nebenwirkungen) – Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine erhöhte Mortalität) – DPPIV-Hemmer

Fallbeispiel 1: • Die Blutzuckereinstellung ist mit einem Hb. A 1 c-Wert von 8, 2% ungenügend: gibt es Faktoren, dies mitbegünstigen? • Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich. • Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist notwendig und denkbar: – Acarbose (deutliche Nebenwirkungen) – Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine erhöhte Mortalität) – DPPIV-Hemmer Therapiebeginn mit Sitagliptin 100 mg 1 -0 -0 oder Therapiebeginn mit Vildagliptin 50 mg 1 -0 -1 Gerne auch Kombinationspräparat mit Metformin für die bessere Therapieadherence.

Neue Antidiabetika Was ist gesichert?

Neue Antidiabetika Typ 2 Diabetes mellitus Duales Prinzip Insulinresistenz Betazelldysfunktion Alphazelldysfunktion Defekte Inselzellfunktion

Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2 -Diabetes Kontrollprobanden (n=8) Patienten mit Typ-2 -Diabetes (n=14) Normaler Inkretineffekt 80 0, 6 80 Verringerter Inkretineffekt 0, 3 40 0, 2 20 0, 1 0 0 0 60 120 180 Zeit (min) 60 0, 4 0, 3 40 0, 2 20 0, 1 0 0 0 60 120 Zeit (min) Orale Glukosegabe IR = immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986; 29: 46– 52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004; 47: 357– 366 i. v. Glukoseinfusion 180 nmol/l 0, 4 IR-Insulin (m. U/l) 60 0, 5 nmol/l IR-Insulin (m. U/l) 0, 5 0, 6

Inselzelldysfunktion führt zu veränderter Dynamik von Insulin und Glukagon bei Typ-2 -Diabetes Glukose (mg/dl) Insulin* (μU/ml) aus Betazellen 360 330 300 270 240 110 80 Mahlzeit Typ-2 -Diabetes (n=12) Normale Patienten (n=11) 120 90 60 30 0 140 Glukagon 130 (pg/ml) 120 aus Alphazellen 110 100 90 Zeit (Minuten) – 60 *Insulin gemessen bei 5 Patienten. Müller WA et al. N Engl J Med 1970; 283: 109– 115 Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. 0 60 120 180 240

DPP-4 -Inhibitoren verbessern die Blutzuckereinstellung durch Steigerung der Inkretinspiegel bei Patienten mit Typ-2 -Diabetes Nahrungsaufnahme glukoseabhängig é Insulin aus Betazellen (GLP-1 und GIP) GI-Trakt Freisetzung von Inkretinen aus dem Darm X DPP-4 Enzym DPP-4 Inhibitor Inaktive Inkretine Pankreas β-cells α-cells äGlukagon aus Alphazellen (GLP-1) glukoseabhängig DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4 Insulin erhöht periphere Glukoseaufnahme Verbesserte Hyperglykämie physiologische Blutzuckersteuerung ↑Insulin und ↓Glukagon reduzieren hepatische Glukoseproduktion Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004; 145: 2653– 2659; Zander M et al Lancet 2002; 359: 824– 830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10 th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: 1427– 1483

Neue Antidiabetika DPP 4 -Hemmer: -Sitagliptin: Januvia ® (Janumet ®), Xelevia ® (Velmetia ®) (Merck, Berlin. Chemie) -Vildagliptin: Galvus ® (Eucreas ®) (Novartis) -Saxagliptin: Onglyza® (Bristol-Myers-Squibb / Astra-Zeneca) -Alogliptin: noch nicht auf dem Markt (Takeda) GLP 1 -Analoga: Was ist gesichert? -Exenatide: Byetta ® (Lilly) -Liraglutide: Victoza® (Novo. Norddisk) -Exenatide LAR -Taspoglutide (Roche): wird nicht auf den Markt lanciert aufgrund von schweren Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen)

Gewichtsverlauf bei oralen Antidiabetika

Gewichtsverlauf bei GLP 1 -Analoga

Vorteile bei der Behandlung mit Sitagliptin • Sitagliptin ist für die Monotherapie zugelassen. • Einsatz bei Kontraindikationen für Metformin • Sitagliptin ist für die Kombination mit Insulin zugelassen. • Einsparung von Insulinmengen • Reduktion der Gewichtszunahme • Ggfs. günstiger Einfluß auf den Appetit

GLP 1 -Effekt auf Pankreaszellen in vitro Pankreaszellen verlieren in vitro signifikant geringer durch die Inkubation mit GLP 1 ihre 3 D Struktur. Falleli et al. Endocrinology 2003; 144: 5149 -5158.

DPPIV-Hemmer Vorteile - - - Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar. Gewichtsneutral Hypoglykämiegefahr in Kombination mit Sulfonylharnstoffen Günstiges Nebenwirkungsprofil In präklinischen Studien: positive Effekte auf Betazellfunktion und masse Nachteile - Keine Endpunktstudien Noch keine Langzeiterfahrungen Möglicher Link zu Pankreatitiden (FDA Warnung) Wirkung der ubiquitären DPPIVHemmung (Rolle? ) Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Fallbeispiel 2: • Sie behandeln seit Jahren einen 58 -jährigen Manager (schwieriger Patiententyp). Die Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 ist über eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) gegeben. Bei Übergewicht erhält der Patient zusätzlich Metformin. Theoretisch ist er mit der Materie der Diabetestherapie wunderbar vertraut. Praktisch geht gar nichts: – Der Blutzucker wird so gut wie nie gemessen. Er wüsste, wieviel Insulin er zu den Mahlzeiten spritzen muss. – Insulin wird sporadisch gespritzt. Häufig durch die Kleidung in den Oberarm. – Letzten Monat habe er bei einer Autofahrt eine Hypoglykämie erlebt, der Auffahrunfall sei glücklicherweise nur ein Blechschaden gewesen. Der Polizei habe er nichts von seinem Diabetes mellitus erzählt. – Nahrung wird unregelmässig zu sich genommen. – Unter dem Insulin habe er 10 kg an Gewicht zugenommen. Seine Frau beklagt sich schon. – Der Hb. A 1 c-Wert liegt bei 9, 2%. Die Insulindosis beträgt pro Tag 48 i. E.

Fallbeispiel 2: • Das klingt nach einem schwierigen Fall! • Der Patient hat eine „Compliancestörung“. • Sie schicken den Patienten zum Psychologen bzw. zum Psychosomatiker (Akzeptanzstörung). • Der Patient erhält eine erneute Schulung. • Sie verändern das Behandlungskonzept. : – Z. B. GLP 1 -Analoga: • Patient erhält größtmögliche Freiheit bei guter Blutzuckerregulation. • Patient hat die Chance, Gewicht zu reduzieren. • Blutzuckermessungen müssen nicht mehr so akribisch durchgeführt werden. • Hypoglykämiegefahr ist deutlich reduziert. Therapiebeginn mit Byetta 5 µg 1 -0 -1 s. c. vor den Mahlzeiten oder Therapiebeginn mit Victoza 0, 6 µg s. c. 1 -0 -0 Beibehaltung der Metformintherapie Engmaschige Kontrolle, um eine Dekompensation frühzeitig zu bemerken

Das Gila Monster produziert ein GLPähnliches Hormon

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Prozentsatz der Patienten mit Antikörpern Humanes GLP-1 Ser Lys Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 100 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 97% Aminosäure. Homologie zu humanem GLP-1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu C-16 Fettsäure Val Liraglutid Ser Lys Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Prozent (%) Phe 80 60 40 20 Glu 0 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly 53% Aminosäuren. Homologie zu humanem GLP-1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu 43% 8, 6% Victoza® 1 Exenatid + Metformin 2 Exenatid Ser Arg Val Ala Glu Glu Met Gln Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Pro Ser Gly Ala Pro Pro Ser Studiendauer: Victoza ®: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen. 1 Fachinformation Victoza ® 2 De. Fronzo et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092

Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie) Zeit seit der Randomisierung (Wochen) Veränderung des Körpergewichts (kg) 0 0 4 8 12 16 20 26 -1 -2 NS -3 -4 -5 1 x tgl. 1, 8 mg Victoza® 2 x tgl. 10 µg Exenatid Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26 -week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39– 47

Drucker et al. : Exenatide once weekly… Ergebnisse: • Einmal wöchentlich Exenatide: – Mittlere Hb. A 1 c-Reduktion ist stärker (-0, 33) – Mehr Patienten erreichen einen Hb. A 1 c-Wert < 7% (77% vs. 61%) – Mehr Patienten mit einem Ausgangs-Hb. A 1 c-Wert > 9% erreichen einen Hb. A 1 c-Wert < 7% (65% vs. 35%) – Ähnlicher Gewichtsverlust von 3, 7 kg nach 30 Wochen – Deutlich erhöhte Antikörperspiegel gegen Exenatide – Geringere Erniedrigung der postprandialen Werte als bei der zweimal täglichen Gabe von Exenatide – Verringerung der Magenentleerungsstörung Drucker et al. Lancet 2008; 372: 1240 -1250.

Drucker et al. : Exenatide once weekly… Drucker et al. Lancet 2008; 372: 1240 -1250.

Clampversuch: Exenatide vs. Insulin Glargin Exenatide Hyperglykämischer Clamp Glargin Bunck et al. , Diabetes Care 2009; 32: 762 -768

GLP 1 -Mimetika

GLP 1 -Mimetika

GLP 1 -Mimetika Dosierung: Exenatide: beginnend mit 2 x 5 µg s. c. , dann Steigerung auf 2 x 10 µg s. c. Liraglutide: beginnend mit 0, 6 µg s. c. , Steigerung bis maximal 1, 8 µg / die. Exenatide LAR (1 x wöchentlich): noch nicht auf dem Markt

GLP 1 -Mimetika Vorteile - - Glukosekontrolle ohne Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit Sulfonylharnstoffen) Gewichtsabnahme Blutdrucksenkung In präklinischen Studien Effekte auf Betazellfunktion und –masse Nachteile - - - Gastrointestinale Nebenwirkungen Unzureichende Erfahrung bei der Langzeitanwendung Antikörperbildung Mögliche Interaktion mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer verzögerten Magenentleerung Berichte über vermehrt Pankreatitiden bei Exenatide und Liraglutide Im Tiermodell vermehrt Schilddrüsenkarzinome unter Evidenzbasierte Leitlinien der DDG Liraglutide

Take home • Mit den DPPIV-Hemmern und den GLP-Analoga gibt es neue Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. • Gute Langzeitstudien mit harten Endpunkten (Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen oder Tod) gibt es zur Zeit noch nicht. • Die Nebenwirkungen, v. a. gastrointestinal, sind vor allem zu Beginn der Therapie deutlich und bedürfen einer besonderen Aufklärung. • Das Thema Pankreatitis (Exenatide und Liraglutide) und medulläre Schilddrüsencarcinome (Liraglutide) bedürfen weiterer Beachtung. • Es gibt gute Hinweise, dass die Medikamente einen Effekt auf die Betazellprotektion haben und damit auch pathophysiologisch sinnvoll sind.

Noch neuere Antidiabetika Was ist gesichert?

SGLT 2 -Inhibitoren Was ist gesichert? S 1 Segment des proximalen Nierentubulus

SGLT 2 -Inhibitoren • Die Niere spielt eine große Rolle in der Glukosehomöostase, sie macht ungefähr 20% der Glukoneogenese aus. Es werden ca. 180 g Glukose in der Niere jeden Tag filtriert und reabsorbiert. • Sodium dependent glucose Transporter sind zu über 90% für die Gluckoserückresorption aus dem Urin verantwortlich. Diese Transporter finden sich im S 1 und S 2 -Segment (proximaler Tubulus). Was ist gesichert?

SGLT 2 -Inhibitoren Es gibt eine genetische Störung des SGLT 2 Familiäre renale Glukosurie: • führt zu einer signifikanten Glukosurie (bis zu 134 g/die) • Keinen erhöhten Krankheitswert: insbesondere keine vermehrten Harnwegsinfekte, kein Diabetes, kein Nierenversagen • Asymptomatische Patienten Was ist gesichert? • Berichtete Polyurie • Elektrolytverschiebungen werden berichtet.

SGLT 2 -Inhibitoren • In Typ 2 Diabetiker werden sowohl der SGLT 2 und das GLUT 2 hochreguliert. • Inhibitoren sind in Entwicklung. Es kommt durch eine Inhibierung des Transporters zu einer erhöhten Glukosurie (ca. 80 g/die), beim Diabetiker kommt es zu einer Verbesserung des Blutzuckerstoffwechsels. Was ist gesichert?

SGLT 2 -Inhibitoren Vorteile: Gewichtssenkung Kaum Hypoglykämiegefahr Mögliche Senkung des Blutdruckes Insulinunabhängiger Effekt Mögliche Nebenwirkungen sind: Was ist gesichert? Polyurie Elektrolytverschiebungen Bakterielle Infektionen, v. a. Harnwegsinfekte Pilzinfektionen

SGLT 2 -Inhibitoren: 24 Wochen-Ergebnisse Was ist gesichert? Bailey et al. , Lancet 2010; 375: 2223 -2233

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und schöne Restkarnevalstage

SGLT 2 -Inhibitoren: 24 Wochen-Ergebnisse Was ist gesichert? Bailey et al. , Lancet 2010; 375: 2223 -2233

SGLT 2 -Inhibitoren: Nebenwirkungen Plazebo Dapagliflozin 2, 5 mg Dapagliflozin 10 mg Hypoglykämie 4 (3%) 3 (2%) 5 (4%) Harnwegsinfekte 11 (8%) 6 (4%) 10 (7%) 11 (8%) Infektionen des Genitaltrakts 7 (5%) Hypotension / Synkope 1(< 1%) Was ist 11 gesichert? (8%) 18 (13%) 0 2 (1%) 12 (9%) 0 Bailey et al. , Lancet 2010; 375: 2223 -2233