Neskor toxicita lieby ovarilneho karcinmu Beata Mladosieviov Lekrska

Neskorá toxicita liečby ovariálneho karcinómu Beata Mladosievičová Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

Celosvetový odhad počtu onkologických pacientov žijúcich viac ako 5 rokov po stanovení onkologickej dg 44 miliónov International Agency for Research on Cancer, 2018

Trends of the Survivorship Population

Organizácie zamerané na survivors • National Ovarian Cancer Coalition • National Comprehensive Cancer Network® NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Survivorship Version 1. 2018 • American Society of Clinical Oncology (ASCO) ASCO answers, Cancer Survivorship • ESMO

Riziká • • Rekurencia ochorenia Iné malignity Dlhodobé nežiaduce účinky liečby Neskorá toxicita Psychologické Genetické Reprodukčné Sociálne

Longitudinálny účinok malignity a/alebo jej liečby Neskorá toxicita je iba parciálna oblasť

Neskorá/ dlhodobá toxicita • Neskorá toxicita po latentnej perióde viac ako 1 -2 roky po ukončení liečby • Neskoré následky sa v prvých rokoch po ukončení liečby nemusia klinicky prejaviť • Dlhodobá toxicita manifestuje sa už počas liečby a dlhodobo perzistuje Schaapveld M, N Engl J Med, 2015

Klinické štúdie týkajúce sa neskorých následkov Väčšina doterajších klinických štúdií: § s krátkodobým sledovaním po liečbe § s vylúčením pacientov s rizikovými faktormi § s vylúčením seniorov Často neodrážajú reálnu klinickú situáciu

Spektrum dlhodobých a neskorých následkov po liečbe OC Chemoterapia Cielenou liečbou a imonoterapiou indukované • Neuropatia (platinové deriváty, taxány) • Raynaudov fenomén (cisplatina, bleomycín) • Kardiovaskulárne následky (platinové deriváty, antracyklíny lipozomálne? . . ) • Únava, depresia, anxieta, strach • Kognitívna dysfunkcia (učenie, pamäť, pozornosť) • Sexuálna dysf. /menopauzálne symptómy Gockley A, Wright A. Hematol Oncol Clin N Am 2018; 32: 1073– 1085.

Neuropatia • Platinové deriváty, taxány a iné. • Riziko narastá s vekom, s vyššími dávkami, s počtom cyklov a kombinovanou liečbou (CIS + paklitaxel). • Rizikové sú pacientky s DM, preexistujúcou PN, s deficienciou vitamínov. • Symptómy sa môžu objaviť hodiny, dni, týždne až mesiace po CHT. • CIPN môže začínať alebo progredovať aj po ukončení liečby.

Chemoterapiou – indukovaná polyneuropatia Chemoterapia Incidencia (%) Poznámka Cisplatina Karboplatina Oxaliplatina 30 -100 6 -42 7 -20 senzorická alebo senzorimotorická PN, dávkovo-závislá, možná progresia po poslednej dávke Paklitaxel Docetaxel 57 -83 11 -64 senzorická neuropatia prevažne na DK, motorické účinky menej časté, dávkovo-závislá, progresia častá, menej výrazná po paklitaxele viazanom na albumín Etopozid 1 -2 senzorimotorická s autonómnou dysfunkciou Ifosfamid 8 neuropatia Glare PA et al. J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1739 -177.

Cisplatinou indukovaná neuropatická bolesť je mediovaná upreguláciou N-typom napäťovoovládaných Ca kanálov v gangliách dorzálnych koreňov Leo M. et al. Exp Neurol 2017 Feb; 288: 62 -74.

Komparatívna nórska štúdia CIPN u pacientok po liečbe MOGCT s cisplatinou a bez nej • 93 survivors MOGT, medián follow up 15 rokov, 49/93 liečených s CHT na základe cisplatiny (CBCT) • 54% s CBCT vs 45% bez CBCT udávalo CIPN • V CBCT skupine 14/40 - 35% malo aj objektívne známky CIPN potvrdenej neurologicky • Stredné a závažné u 10% (všetky po 4 a viac cykloch CIS). Solheim O. et al, Acta Obstet Gynecol Scand. 2019 Feb; 98(2): 240 -249.

Evaluácia CIPN v 1. roku po liečbe OC • 106 pacientok po 6 cykloch karboplatina + paklitaxel • V 1. roku po liečbe PN u 88, 5%; 57, 3% a 38, 7% pacientok v 3. , 6. a 12. mesiaci po ukončení liečby • Poranenie v 14, 2% prípadov, pády v 9, 4% a popáleniny v 3, 8% prípadov. Ying Y et al. Eur J Gynaecol Oncol. 2016; 37(5): 696 -699.

Typy KVS toxicity Kardiotoxicita typu I - antracyklínová, kumulatívna, štrukturálne zmeny, prevažne ireverzibilná, perzistuje po liečbe Kardiotoxicita typu II - bevacizumabová, trastuzumabová, prevažne reverzibilná Vaskulárna toxicita typu I cisplatina a iné, štrukturálne zmeny, perzistuje aj po terapii Vaskulárna toxicita typu II - paklitaxel, gemcitabín a iné – vazospazmus Problémom je kombinovaná KVS toxicita typu I a II Herrmann J et al, Circulation, 2016

Kardiovaskulárna toxicita liečby OC HTN AP IM DOX LIPOZOMÁLNY CISPLATINA/ KARBOPLATINA PAKLITAXEL DOCETAXEL CFA BLEOMYCÍN GEMCITABÍN Kardiálna dysfunkcia/ZS Arytmie Tromboembólia X X X X KV toxicita se může X X X platinových X derivátů X projevit několik. X let po ukončení léčby jako X X postižení koronárních, karotických a periferních X arterii. X X LETROZOL/ ANASTRAZOL X X X TAMOXIFEN X LEUPRORELÍN X X BEVACIZUMAB X X X PAZOPANIB/ CEDIRANIB X X X NIVOLUMAB/ AVELUMAB Myokarditída X X X Herrman J et al. Circulation 2016

Kardiotoxicita po lipozomálnych ANTR • Kardiotoxicita lipozomálnych PLDOX aj NPLDOX je významne nižšia. • Meta-analýza, Smith et al. preukázala pri použití lipozomálneho DOX nižšie riziko asymptomatickej (OR 0, 31, 95%CI 0, 2 -0, 48) a symptomatickej (OR 0, 18, 95% CI 0, 08 - 0, 38) dysfunkcie ĽK v porovnaní so štandardným DOX. • Podobné výsledky sa zistili aj v 2 ďalších metaanalýzach. Caron J. , Nohria A. Curr Oncol Rep (2018) 20: 61

Lipozomálne ANTR • Na základe klinických trialov s OC sa zdá, že dávky do 550 mg/m 2 sú bezpečné. • Pri podávaní v dávkach 45 mg/m 2 v 4 - týždňových intervaloch nebola pozorovaná žiadna kardiotoxicita. Yildirim Y et al. Int J Gynecol Cancer. 2008; 18: 223 -227. Steppan I et al. Chemotherapy. 2009; 55: 391 -398.

KV rizikové faktory a KV ochorenia u „cancer survivors“ Ø Nedávna retrospektívna kohortová štúdia u pacientov po liečbe nádorov (n survivors = 36 232 ≥ 2 -r. po liečbe, medián follow-up 4, 4 rokov vs probandi bez malignity (n = 73 545). Ø Survivors mali vyššie riziko HTN, DM, hyperlipidémie, obezity a fajčenia v anamnéze ako kontrolná skupin a vyšší výskyt KV ochorenia (ICHS, ZS, CMP) u pacientov liečených pre • myelóm (incident rate ratio [IRR] 1, 70), • Ca pľúc (IRR 1, 58) • NHL (IRR 1, 41) • ovariálny Ca (IRR 1, 41) • Ca oblčky (IRR 1, 4) • BC (IRR 1, 13) v porovnaní s kontrolami bez malignity.

Psychosociálne následky • Multicentrická komparatívna dotazníková štúdia u pacientok po liečbe EOC • 318 EOCS vs 318 kontrol, liečba platinové deriváty a taxány, FU 6 rokov (priemer). Pacientky mali signifikantne častejšiu únavnosť, vyšší výskyt depresie, porúch spánku a neurotoxicity. Menej ako 20% pacientok aj kontrol bolo pravidelne fyzicky aktívnych. Joly F et al. Ann Oncol 2019; Mar 9

Meta-analýza prevalencie anxiety a depresie po liečbe OC (3600 pacientok, priemerný vek 56, 8

Menopauzálne symptómy Symptómy sa často vyskytujú po operačných zákrokoch a/ alebo počas adjuvantnej liečby a môžu pretrvávať aj roky po liečbe. Frey MK et al. Gynecol Oncol 2017; 146(2): 386– 91.

• Mechanizmy zodpovedné za dlhotrvajúce/ neskoré následky • Intervencie • Úloha genetickej predispozície, starnutia, faktorov životného prostredia • Ako motivovať pacientov pre zmeny životného štýlu

• • Úzkosť/Depresia Kognitívna dysfunkcia Únava Predčasná menopauza Bolesť Osteoporóza Sexuálna dysfunkcia Spánkové poruchy

Gockey A, Wright A. Hematol Oncol Clin N Am 2018; 32: 1073– 1085.

Záver § Následky liečby OC sú manažovateľné a viaceré aj preventabilné. § Pacientky a zdravotníci (špecialisti aj praktickí lekári) by mali pokračovať v kooperácii podľa aktuálnych odporúčaní, napr. NCCN, ASCO, ESMO. § Pacientky by mali byť primerane informované o možných následkoch po ukončení liečby, aby boli ich symptómy včas diagnostikované, adekvátne posúdené a liečené.