NEPHROPATHIES TOXIQUES Etiologie et Diagnostic positif JDV Reims

NEPHROPATHIES TOXIQUES Etiologie et Diagnostic positif JDV Reims 19, 20 et 21 février 2007 Dr Rachid Chaït Capacitaire 3° S Reims

FONCTIONS RENALES Principales fonctions du rein: Maintien du volume/composition liquides de l'organisme (homéostasie) Excrétion déchets métabolites terminaux (urée, créat. , ac ur. . . ) Détoxification/Elimination des toxines et leur métabolites Régulation endocrine volumes extracellulaires et PA (Rénine-Ang) Contrôle endocrine masse érythrocytaire (érythropoïetine) Contrôle endocrine métabolisme minéral (calcitriol) Catabolisme Proteines. BPM ( β 2 M, . . ) et hormones polypéptidiques Interconversion métabolique (néoglucogénèse, métab. lipidique) Synthèse facteurs de croissance

PHYSIOLOGIE - PHYSIOPATHOLOGIE Le rein reçoit 25% du débit sanguin cardiaque, (dont 1/5 est directement délivré aux glomérules) ce qui le rend vulnérable aux toxines endogènes et exogènes. Au cours du processus de filtration des déchets du sang, les reins peuvent être exposés à des concentrations élevées de substances toxiques d’origine endogène et exogène. Certaines cellules rénales sont ainsi exposées à des concentrations mille fois plus élevées que les concentrations sanguines.

DEFINITION DE LA NEPHROTOXICITE Ensemble des altérations fonctionnelles ou structurelles rénales, induites directement ou indirectement par des agents chimiques (ou leurs métabolites), qui sont absorbés dans l'organisme quelle qu'en soit la voie de pénétration. réversibles ou définitives pouvant intéresser le glomérule, le tubule et l'interstitium

une atteinte vasculaire directe peut être parfois en cause et l'ischémie rénale qui en résulte générer des lésions tubulo-interstitielles secondaires. il est classique de distinguer les mécanismes de toxicité directe dose -dépendants des mécanismes indirects de type immunologique le plus souvent non dose-dépendants.

EPIDEMIOLOGIE En France: 3 millions de personnes ont une maladie rénale (beaucoup l'ignorent) 45 000 sont en IRC terminale 7 000 nouveau cas chaque année Ce chiffre ↑ 6%/an 31 000 survivent grâce à la dialyse 23 000 survivent grâce à une greffe 1% de ces cas seraient d'origine toxique (European Dialysis and Transplant Association) médicaments+++

ETIOLOGIES TROIS GRANDS GROUPES: I- Métaux lourds II- Solvants III- Herbicides Pesticides AUTRES AGENTS NEPHROTOXIQUES

METAUX LOURDS Plomb: Sources: peintre, plombier, batterie auto. , . . . Voies contam. : Réspiratoire, orale et cutanée Type néphropathie: • Tubulo-interstitielle chronique • Évolution vers IRC Autres manif. : digestive, neuro. , hémato. , HTA, goutte, . . . Biologie: K+, aminoacidurie, glucosurie, hyperuricémie, . . . Métrologie Amb. : VLE contraignante < 0, 10 mg/m 3 Biométrologie: Plombémie Valeur limite biologique Femme: 300 µg de plomb/l Homme: 400 µg de plomb/l

METAUX LOURDS Cadmium: Sources: industrie alliage, pigment, batterie. . Voies contam. : Réspiratoire++, orale Type néphropathie: • Tubulopathie proximale Autres manif. : lithiase rénale, ostéoporose, ostéomalacie Biologie: ß 2 M, glycosurie, aminoacidurie, hyperphosphaturie, hypercalciurie Métrologie Amb. : VME 0, 05 mg/m 3 Biométrologie: Cd sanguin (VGF): 5 µg/l; Cd ur : 5 µg/g de créat.

METAUX LOURDS Mercure: Sources: industrie miroir, feutre, électrique, production soude caustique, chlore, dentisterie Voies contam. : Réspiratoire +++ Type néphropathie: • Nécrose tubulaire aiguë, IR Aiguë • Tubulopathie chronique • Glomérulonéphrite extramembraneuse (Sd néphrotique) Autres manif. : Tremblement, insomnie, excitabilité Métrologie Amb. : VME: 0, 05 mg/m 3 Biométrologie: Mercure inorganique total sanguin < 5µg/l

METAUX LOURDS Chrome: Sources: production alliages, lithographie, textile, imptimerie Voies contam. : Réspiratoire, orale et cutanée Type néphropathie: • Nécrose tubulaire (intox. aiguë) • Tubulopathie proximale Autres manif. : ulcérations cutanées, ulcération nasale, épistaxis. . . Métrologie Amb. : VME: 0, 05 mg/m 3, VLE: 0, 1 mg/m 3 Biométrologie: Cr ur total : 30 µg/g de créat. (fin de poste, fin de semaine)

METAUX LOURDS Germanium: Sources: industrie semi-conducteur. . Voies contam. : orale et pulmonaire Type néphropathie: • Interstitielle chronique Autres manif. : Hépatite toxique Métrologie Amb. : non determinée Biométrologie: Valeur Guide Française: non déterminée

METAUX LOURDS Autres Métaux: Bismuth Uranium Cuivre Arsenic Silice cristalline

SOLVANTS ORGANIQUES Tétrachlorure de carbone: Sources: industrie chimique, fumigant, laboratoire de recherche, . . . Voies contam. : Réspiratoire+++, cutanée Type néphropathie: • Nécrose tubulaire (intox. Aiguë) • Glomérulaire et tubulo-interstitielle Autres manif. : Stéatose, cirrhose, . . . classé II B CIRC Biologie: Créatinine, aminotransférases, GGT, proteinurie Métrologie Amb. : VME: 12 mg/m 3

SOLVANTS ORGANIQUES Ethylène glycol: Sources: antigel, liquide de refroidissement, intermédiaire chimique. . . Voies contam. : Cutanée ++, réspiratoire, digestif Type néphropathie: • Cristaux d'oxalate de Ca urinaire qui précipitent nécrose avec IR Autres manif. : dépression SNC, nystagmus Biologie: acide oxalique ur. > 50 mg/24 h, hyperlymphocytose Métrologie Amb. : VME: 52 mg/m 3 Biométrologie: Acide oxalique ur. < 50 mg/g de créat.

HERBICIDES PESTICIDES Paraquat (intoxication suraiguë IRA, int. aiguë IR fonctionnelle) Cyanure Dioxine Diphényl Cyclohexamides Insecticides organochlorés

AUTRES NEPHROTOXIQUES PROFESSIONNELLES Méthémoglobinisants : nitrites et nitrates, aminophénol, colorants aniline, bromates, chlorates, métoclopramide, nitrobenzène, oxydes azotés, nitroglycérine. Agents végétaux et biologiques : Champignons (p. ex. Amanita phalloïde, intoxication muscarinique sévère), venins de serpent et d’araignées, piqûres d’insectes, aflatoxines. Rayonnements ionisants

DIAGNOSTIC CLINIQUE: Au cours de la visite d'ambauche, et lors des visites systématiques, Recher une maladie rénale pré-existante: Diabète? HTA? Polykystose? Recher une exposition à un néphrotoxique Tabac, alcool, médicaments, cursus laboris Examen clinique : contact lombaire, OMI, HTA, Mdie systémique. . . Bandelette urinaire: proteine, sang, glucose. . .

BIOLOGIE Devant la notion d'une exposition professionelle, Devant une suspicion clinique Devant la moindre anomalie à la BU ECBU, HLM, immunoelectrophorèse urinaire; microalbuminurie, ß 2 M, α 1 M, RBP, NAG Créatininémie, clearance de la créatinie Biométrologie en fonction de l'étude de poste et des expositions: Pb, Cd, Hg etc.

Marqueurs Biologiques de Néphrotoxicité Marqueurs d'effet au niveau glomérulaire: La présence d'1 PHPM≥ 69 000 daltons témoigne d'1 altération du filtre glomérulaire Albumine, transferrine, immunoglobuline G, microalbuminurie>30 mg/24 h Capacité de réserve fonctionnelle rénale Marqueur d'effet au niveau tubulaire: La présence d'1 PBPM< 69 000 daltons témoigne d'une altération du tube proximal ß 2 M, RBP(rétinol binding protein), α 1 M Proteine de Tamm Horsfall (atteinte tub distale) Ag de la bordure en brosse tubulaire (enzymurie): NAG (βN acétylglucosaminidase)

PREVENTION Prévention primaire: Réduire, voire supprimer les sources d'exposition chaque fois que possible Si non, métrologie d'ambiance: déclencher des actions si les VLE sont dépassées Surveillance biologique de l'exposition par dosage des taux sanguin, urinaire ou tissulaire des toxiques et/ou de leurs métabolites (obligatoire pour le Pb) Prévention secondaire: Dosage des marqueurs précoces d'atteinte rénale (exposition Cd = RPB ou α 1 M associé Cd urinaire) Dépistage des Maladies rénales à 1 stade précoce par BU

Néphropathies toxiques réparées en MP: TRG 1 2 3 11 12 14 21 61 Plomb Mercure Tétrachloréthane Tétrachlorure de carbone Dérivés halogénés des Hydrocarbures aliphatiques Pesticides (dérivés nitrés du Phénol, pentachlorophénol, Bromoxymil, ioxymil) Hydrogène arsénié Cadmium IRC Néphrite azotémique Hépato-néphrite Néphrite aiguë ou subaiguë Hépatho-néphrite IRA (au cours d’une Intoxication aiguë) Néphrite azotémique Néphropathie avec protéinurie

CANCER DU REIN Rare, 2, 5% des Kc chez l'Homme, > 90% = Adénocarcinomes Férquence > population générale pour: Industrie chimique et pétrochimie, Imprimerie, nettoyage à sec, industrie des métaux, Peintre, pompier, Toxiques incriminés: Di-isocyanate de toluène, Polychlorures de biphényl, Plomb, Trichloréthène

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