NEOPLASIA Dyah Fauziah dr Sp PA 1 Definisi

NEOPLASIA Dyah Fauziah, dr, Sp. PA

1. Definisi “New growth” n Willis: massa jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan, tidak terkoordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus meskipun stimulus yang menimbulkannya telah hilang. n Dasar pertumbuhan neoplasma: hilangnya kontrol pertumbuhan normal. n

n Sifat neoplasma: Parasit ¨ Autonomi (tdk bisa dikendalikan, tapi punya kendali sendiri) ¨ Clonal: seluruh populasi sel dalam tumor berasal dari sel tunggal (single cell) yang telah mengalami perubahan genetik. ¨ n n n Istilah neoplasma dalam medis sering disebut juga sebagai tumor. Tumor (arti sebenarnya): semua tonjolan abnormal pada tubuh. Pada awalnya istilah tumor ini diterapkan pada pembengkakan (swelling) akibat inflammasi. “Kanker” (cancer) terminologi umum untuk semua tumor ganas. ¨ diambil dari bahasa Latin: kepiting (crab). ¨ n Ilmu yang mempelajari neoplasma disebut onkologi.

Kanker – “crab” / kepiting

2. Tata Nama & Klasifikasi n Berdasarkan perilaku klinis, neoplasma dibagi: ¨ Jinak (benign) ¨ Ganas (malignant) n Neoplasma (jinak / ganas) mempunyai 2 komponen dasar: ¨ Parenkim: sel tumor/neoplastik yang proliferatif, yang menentukan perilaku biologis tumor. ¨ Stroma: jaringan pendukung parenkim, tidak bersifat neoplastik, terdiri dari jaringan ikat & pembuluh darah n Penamaan neoplasma --- berdasarkan komponen parenkimnya.

Komponen Dasar Tumor ( Parenkim & stroma)

n Klasifikasi berdasarkan : ¨ Sifat Biologik ditentukan oleh parenkim Jinak: lambat, berkapsul, tidak infiltratif, anak sebar (-) n Ganas: cepat, infiltratif, anak sebar (+) --- kematian. n Intermediate: jinak tetapi destruktif / ganas tetapi metastase lambat. n

n Klasifikasi lain: ¨ Simple n n Terdiri dari satu tipe sel Contoh: fibroma, fibrosarcoma, adenocarcinoma, squamous cell carcinoma. ¨ Mixed n n neoplasma (neoplasma campur) Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari 1 germ cell layer Contoh: ¨ ¨ jinak: Benign mixed tumor dari kelenjar liur, fibroadenoma mamma. Ganas: Wilms’ tumor (nefroblastoma). ¨ Compound n n neoplasma (neoplasma gabungan) Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari > 1 germ layer Contoh: Teratoma.

Tata nama tumor jinak Secara umum dengan menambah akhiran “oma” pada sel asal tumor. n Mesenkimal tumor: n ¨ Fibrosit ----------- Fibroma Lipid ------------- Lipoma Osteosit ----------- Osteoma Chondrosit --------- Chondroma Otot polos --------- Leiomyoma Otot bergaris ------- Rhabdomyoma pembuluh darah ----- Hemangioma, dst.

n Epitelial tumor --- tata nama lebih kompleks ¨ Berdasarkan sel asal n Adrenocortical adenoma, bronchial adenoma ¨ Arsitektur mikroskopis n Adenoma ginjal n Papilloma: squamous cell papilloma, transisional cell papilloma ¨ Bentuk makroskopis n Papilloma: membentuk tonjolan seperti jari pada epitel permukaan n Cystadenoma: membentuk massa kistik n Papillary cystadenoma: membentuk papil & menonjol dalam kista n Polyp: membentuk tonjolan diatas permukaan mukosa dan menonjol ke dalam lumen (lambung/usus) ¨ Pengecualian: n neoplasma jinak sel epitel plasenta disebut Mola Hidatidosa

A)-Adenoma thyroid B)-Polyp colon

A)-cystadenoma ovarii, unilokulare B)-cystadenoma ovarii, multilokulare

A)-cystadenoma ovarii B)-papillary cystadenoma ovarii

Tata nama tumor ganas n Tumor ganas mesenkimal: akhiran “sarcoma” ¨ Fibrosit ----------- Fibrosarcoma Lipid ------------- Liposarcoma Osteosit ----------- Osteosarcoma Chondrosit --------- Chondrosarcoma Otot polos --------- Leiomyosarcoma Otot bergaris ------- Rhabdomyosarcoma pembuluh darah ----- Angiosarcoma, dst. ¨ Pengecualian: limfoma (= limfo sarcoma): tumor ganas jaringan limfoid

n n Tumor ganas epitelial; akhiran “carcinoma” Contoh: Adenoma --- adenocarcinoma ¨ Squamous cell papilloma --- squamous cell carcinoma ¨ Cystadenoma --- cystadenocarcinoma ¨ n Pengecualian: ¨ Hepatoma = hepatocellular carcinoma ¨ Basalioma = basal cell carcinoma ¨ seminoma = carcinoma dari testicular epithelium ¨ Choriocarcinoma = neoplasma ganas dari epitel plasenta (bentuk ganas dari Mola Hidatidosa) ¨ Melanoma = tumor ganas sel melanosit (jinak: nevus)

A)-papillary cystadenoma ovarii B)-papillary cystadenocarcinoma ovarii

3. Karakteristik Neoplasma Jinak & Ganas n Neoplasma dapat dibedakan menjadi jinak / ganas, berdasarkan: ¨ Differensiasi & anaplasia ¨ Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) ¨ Invasi lokal (local invasion) ¨ Metastasis (anak sebar)

3. 1 Differensiasi & anaplasia n Differensiasi: derajat kemiripan sel neoplastik (sel parenkim tumor) dengan sel normal. Makin mirip – makin baik differensiasinya. ¨ Well differentiated ¨ Moderately differentiated ¨ Poorly differentiated ¨ undifferentiated n n Semua tumor jinak --- tersusun dari sel neoplastik yang mirip dengan sel normal (well differentiated) Tumor ganas bisa: well differentiated s. d undifferentiated.

Anaplasia --- menunjukkan pertumbuhan ke arah tingkatan lebih rendah atau hilangnya differensiasi struktural & fungsional suatu sel normal. n Anaplasia --- hallmark of malignant transformation (petanda tumor ganas). n

n Ciri-ciri morfologik sel anaplastik ¨ Pleomorfik: ukuran & bentuk bervariasi (variation in size & shape). Sel bisa berukuran >> besar atau << kecil. ¨ Morfologi inti sel tidak normal n n Inti sel hiperkromatik (karena DNA >>) Rasio inti : sitoplasma (N/C ratio) (hampr 1: 1) (normalnya N/C ratio 1: 4 atau 1: 6) Butiran kromatin kasar Nukleoli (anak inti) nyata / prominent ¨ Mitosis: jumlah > & didapatkan mitosis atipik. ¨ Hilangnya polaritas: gangguan orientasi susunan sel dalam jaringan.

Sel anaplastik:

n DYSPLASIA ¨ Artinya: disordered growth. ¨ Terutama pada sel epitelial, ditandai oleh hilangnya uniformitas individual sel & hilangnya orientasi arsitektur normal sel dalam jaringan. ¨ Morfologi: n n n Pleomorfisme (+) ( ukuran + bentuk bervariasi ) Inti hiperkromatik (+) ( DNA >>> ) Mitosis meningkat ( jumlah > + didapatkan mitosis atipik ) ¨ Derajat n n n dysplasia Displasia ringan (mild dysplasia) Displasia sedang (moderate dysplasia) Displasia berat (severe dysplasia) = Carsinoma insitu.

Dysplasia cervix

3. 2 Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) n Secara umum: ¨ Kebanyakan tumor jinak: tumbuh lambat. tergantung hormon & supply darah contoh: leiomyoma uterus akan tumbuh cepat jika estrogen >> (kehamilan) ¨ Kebanyakan tumor ganas: tumbuh cepat. n Secara umum, kecepatan pertumbuhan tumor berhubungan derajat differensiasinya – kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak.

3. 3 Invasi lokal (local invasion) n Tumor jinak ¨ Tumbuh lokal & tidak mempunyai kemampuan untuk menginfiltrasi, menginvasi jaringan sekitarnya. ¨ Berbatas jelas dengan jaringan sekitar, mempunyai kapsul (simpai) ataupun pseudocapsul (simpai semu). ¨ Tidak metastasis (tidak beranak sebar) ¨ Pengecualian: hemangioma (tumor jinak pembuluh darah) – tidak berkapsul & tumbuh seperti infiltratif dalam jaringan.

Leiomyoma uteri

n Tumor ganas: ¨ Tumbuh progresif, invasi & infiltrasi ke jaringan sekitarnya. ¨ Batas tidak jelas & tidak berkapsul ¨ pengecualian: tumor ganas yang tumbuhnya lambat bisa terlihat berbatas jelas pada makroskopis, namun secara mikroskopis akan terlihat pertumbuhan yang infiltratif ke jaringan sekitar.

n Beberapa kanker dapat tumbuh dari suatu lesi preinvasif, disebut sebagai Carcinoma insitu. ¨ Biasanya terjadi pada cervix, kulit, mamma. ¨ Ca insitu menunjukkan gambaran sel ganas tetapi tidak menginvasi membran basal (basal membrane intak).

3. 4 Metastasis n n Adalah anak sebar ke jaringan yang jauh dari tumor asal. Merupakan petanda keganasan yang paling kuat diantara tanda lain: ¨ Tumor jinak --- tidak metastasis ¨ Tumor ganas --- metasatasis n Metastasis: ¨ Percontinuatum ¨ Limfogen ¨ Hematogen – lewat rongga

n Metastasis per continuatum: ¨ Lewat rongga tubuh (body cavity) ¨ Contoh: Ca ovarium --- ke peritoneum Ca colon --- ke cavum peritoneum Ca paru --- ke cavum pleura n Metastasis secara limfogen: ¨ Terutama pada carcinoma ¨ Pola penyebaran metastasis kelenjar limfe mengikuti rute normal dari lymphatic drainage. contoh: Ca mamma - metastasis KGB axilla Ca paru – metastasis ke KGB hilus Ca nasofaring – metastasis KGB colli

n Metastases secara hematogen ¨ Terutama pada sarcoma ¨ Dapat juga terjadi pada carcinoma n Renal cell ca --- vena renalis Penetrasi ke vena > arteri, karena arteri memiliki dinding > tebal – lebih tahan. n Invasi pada vena --- sel tumor mengikuti aliran vena --- metastasis sering terjadi pada paru & hepar. n

Hepar yang mengandung metastasis kanker

Perbandingan antara tumor jinak & ganas (contoh: leiomyoma >< leiomyosarcoma)

4. Epidemiology n Epidemiologi kanker (study tentang pola kanker pada populasi) dapat memberikan pengetahuan tentang: ¨ Penyebab / asal kanker ¨ Faktor resiko terjadinya kanker ¨ Hubungan antara lingkungan, faktor herediter, faktor kebudayaan dengan terjadinya kanker.

4. 1 Insidens Kanker

4. 2 Faktor geografik & lingkungan n n Faktor geografik & lingkungan merupakan salah satu faktor penting dalam terjadinya kanker. Perbedaan geografik kanker ¨ Ca mamma > sering di AS & Eropa daripada di Jepang diet >>> lemak ¨ Ca lambung 7 x lebih banyak di Jepang daripada di AS ¨ Ca Liver – sering di Afrika konsumsi alkohol ¨ Ca nasofaring – sering di Cina makan ikan asap / asin

n Faktor Lingkungan Merokok --- Ca. paru Sirih --- Ca bibir / rongga mulut Kawin muda ---- Ca. cervix Makanan ikan asap/asin – Ca. Nasofaring Konsumsi alkohol --- Ca liver Diet >>lemak --- Ca. colon, Ca. mamma

4. 3 Umur (age) n n Secara umum, frekuensi kanker meningkat dengan meningkatnya umur, terkait dengan akumulasi mutasi somatik & penurunan sistem imun. Kebanyakan kematian akibat kanker terjadi antara umur 55 -75 tahun. Pada anak-anak dibawah usia 15 tahun --kanker menyebabkan kematian sekitar 10% dari seluruh total kematian pada anak. Kanker penyebab kematian pada anak yang tersering adalah: leukemia, tumor CNS, limfoma, soft tissue sarcoma, & bone sarcoma.

4. 4 Herediter Faktor herediter juga berperan dalam terjadinya kanker. n Inheredited Cancer Syndromes: n ¨ Mutasi pada single gene – meningkatkan resiko terjadinya tumor ¨ Contoh: Retinoblastoma Neurofibromatosis tipe 1& 2

n Familial Cancers: ¨ Contoh: Ca colon, Ca mamma, Ca ovarium. ¨ Ciri khas: tumor terjadi pada usia > muda, tumor terjadi pada 2/ > hubungan keluarga, tumor bilateral / multiple. n Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair: ¨ Contoh: Xeroderma pigmentosusm– terjadi gagngguan DNA repair – Ca kulit.

5. Karsinogenesis: Dasar Molekular Pembentukan Kanker n n Oncogen: gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik (genes that promotes autonomous cell growth in cancer cells) Prinsip fundamental: ¨ Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter. ¨ Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal suatu single cell yang telah mengalami kerusakan genetik.

n Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan: ¨ Pencetus pertumbuhan --- protooncogen (protoncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes) ¨ Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor genes / antioncogenes ¨ Gen pengatur apoptosis Ketiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan genetik. n Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga penting yaitu: gen yang mengatur perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak dapat diperbaiki --- transformasi neoplastik.

Skema dasar molekuler terjadinya kanker:

6. Penyebab Kanker (Carcinogen) n 3 golongan karsinogen: ¨ Bahan kimia ¨ Radiasi ¨ Agen biologik Virus n Mikroba lain. n

6. 1 Karsinogen Kimia n n Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk bahan kimia natural maupun synthetic. Karsinogen kimia dapat secara langsung (direct) menyebabkan kanker. Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak langsung (indirect) --- disebut procarcinogens --- perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan aktif (ultimate carcinogens) --menyebabkan kanker Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama dengan karsinogen lain dalam menimbulkan kanker.

6. 2 Karsinogen Radiasi n Sumber radiasi: Sinar ultra-violet (matahari) ¨ Sinar X ¨ nuklir ¨ n Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma, basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel: Inaktifasi enzim, perubahan protein ¨ Induksi mutasi ¨ n Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA -- kerusakan DNA --- gangguan DNA repair --- kanker. Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi. Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan 2 kimia -- inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi kromosom/ translokasi/ point mutasi.

6. 3 Karsinogen Agen Biologik n Virus oncogenic: penyebab kanker ¨ RNA virus ¨ DNA virus n Virus RNA ¨ Human T-cell Leukemia Virus Type 1 – menyebabkan T cell leukemia / lymphoma. mekanisme: infeksi HTLV-1 --- stimulasi proliferasi sel limfosit T--- mutasi --- proliferasi klonal sel T.

n Virus DNA: ¨ Human Papilloma Virus (HPV) n Tipe 1, 2, 4, 7 – menyebabkan squamous papilloma (warts). n Tipe 6, 11 – menyebabkan genital warts n Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan ca. cervix ¨ Epstein-Barr Virus (EBV) n menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase, carcinoma nasofaring. ¨ Hepatitis B Virus (HBV) n Menyebabkan Hepatocellular carcinoma ¨ Human Herpes Virus 8 (HHV-8) n menyebabkan Kaposi sarcoma muncul pada penderita HIV

n Helicobacter Pylori (HP) ¨ Bukan virus, tetapi suatu bakteri. ¨ Menyebabkan infeksi lambung & ulkus lambung (peptic ulcer) ¨ Berhubungan dengan terjadi ca. lambung & limfoma lambung. ¨ Mekanisme: Infeksi HP --- gatritis kronis --- gastric atrophy --intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca. lambung. n Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B --limfoma lambung. n

7. Gambaran Klinik Neoplasia 7. 1 Efek tumor pada host n n Kanker lebih mengancam jiwa pasien daripada tumor jinak, namun baik tumor ganas maupun jinak keduanya dapat menyebabkan morbiditas & mortalitas, dikarenakan lokasinya & gangguan pada organ sekitar, efek pada aktifitas fungsional (seperti sintesis hormon), & perdarahan serta sekunder infeksi. Kanker juga dapat menyebabkan cachexia (adanya penurunan berat badan)

n Efek lokal ¨ Adenoma hipofise kecil (dia. 1 cm) --- dapat menyebabkan kompresi & merusak kelenjar lain sekitarnya --- terjadi hypopituitary. ¨ Tumor hipofise --- mendesak chiasma opticum --- visus menurun ¨ Leiomyoma pada dinding a. renalis --menyebabkan renal ischemia--- hipertensi ¨ Carcinoma pada common bile duct, diameter kecil --- menyebabkan obstruksi bilier ¨ Ameloblastoma --- menyebabkan destruksi tulang ¨ Tumor ganas: infiltratif --- nekrosis & perdarahan --- anemia & infkesi.

n Efek Metabolik ¨ Adenoma / carcinoma dari ß cells of the islets of the pancreas --- hyperinsulinisme ¨ Adenoma / carcinoma pada korteks adrenal -- kortikosteroid >> --- retensi Na, hipertensi, hipokalemia. ¨ Tumor parathyroid --- PTH >> --parathyroidisme. n Cancer cachexia: suatu keadaan pada penderita kanker (advance / stadium lanjut) dimana terjadi penurunan berat badan, anorexia dan anemia, akibat kelainan metabolisme.

7. 2 Grading & Staging kanker n Grading Derajat keganasan tumor ¨ Dilhat secara mikroskopis, berdasarkan n Differensiasi sel n Jumlah mitosis ¨ Kriteria grading pada berbagai kanker – berbeda-beda. ¨ Contoh: Adenocarcinoma grade I / III, Squamous cell ca – Broders grade I-IV. ¨ n Staging Stadium kanker, penting untuk menentukan prognosis. ¨ Berdasarkan pemeriksaan klinis & radiologis, kadang juga berdasarkan eksplorasi saat operasi. ¨ Digambarkan dengan TNM system n T = Tumor size (ukuran tumor) n N = Nodal metastasis (metastasis KGB regional) n M = Metastasis (anak sebar) ¨

8. 3 Diagnosis Laboratorium Kanker 8. 3. 1 Metode Morfologi n Sitologi ¨ Aspiratif --- Biopsi Aspirasi Jarum Halus / Fine Needle Aspiration Biopsy ¨ Exfoliatif --- Pap smear, sitologi cairan tubuh lainnya. n n Histopatologi Frozen Section examination / Vries Coupe : pemeriksaan histologi cepat saat operasi – (jaringan dbekukan – dipotong – dicat – dilihat dgn mikroskop). Contoh: ¨ untuk menentukan radikalitas operasi tumor ganas ¨ untuk menentukan jinak / ganas saat operasi

n Imunohistokimia (immunohistochemistry) ¨ n Adalah suatu metode dimana antibodi (Ab) digunakan sebagai probe untuk mendeteksi antigen (Ag) dalam potongan jaringan Flow cytometry ¨ Terutama digunakan pada kasus leukemia & limfoma ¨ Berguna untuk mengetahui DNA content (ploidy) dari sel tumor --- menentukan prognosis

8. 3. 2 Pemeriksaan Biokimia (biochemical assays) n n n Menentukan kadar enzim, hormon dan petanda tumor dalam darah. Tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis kanker Berguna untuk: ¨ Deteksi dini (menemukan kasus). Contoh: level PSA dalam darah tinggi --- curiga ca. prostat. ¨ Menilai efektifitas terapi. Contoh: level CEA tinggi setelah operasi ca. colon --- curiga terjadi kekambuhan / metastasis.

8. 3. 3 Diagnosis Molekular n n Penggunaan teknik molekuler di negara maju telah berkembang, untuk menentukan diagnosis tumor maupun melihat prognosis tumor (memperkirakan perilaku tumor). Fluorescent in situ hybridization (FISH) Dapat mendeteksi translokasi ¨ Dapat melihat amplifikasi oncogene ¨ n Polymerase Chain Reaction (PCR) Untuk membedakan sel limfosit T yang monoclonal (neoplastik) & policlonal (jinak) ¨ Dapat melihat amplifikasi oncogene ¨

TERIMAKASIH & SELAMAT BELAJAR Created by Dyah Fauziah, dr, Sp. PA November, 2007