NEL MONDO 8 milioni di individui sviluppano la

NEL MONDO 8 milioni di individui sviluppano la malattia ogni anno 2 milioni di morti ogni anno 2 miliardi di individui infettati dal M. tuberculosis

NELL’UNIONE EUROPEA 200 milioni di individui infettati dal M. tuberculosis 50. 000 nuovi casi di malattia ogni anno

Figure 1 Reported rates of incidence of tuberculosis in the 10 new member states of the European Union and Germany (2002). Kaufmann, S H E Ann Rheum Dis 2004; 63: ii 50 -56 ii Copyright © 2004 BMJ Publishing Group Ltd.

LA TB PUÒ PRESENTARSI IN DUE FORME: Forma “attiva”, caratterizzata dall’osservazione microscopica di batteri vitali nell’espettorato Forma “latente”, definita, in assenza di sintomi clinici, da una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato quando il paziente viene stimolato per via s. c. con derivato proteico purificato PPD (test della tubercolina o di Mantoux)

TEST DELLA TUBERCOLINA (o test di Mantoux)

DATI SALIENTI SULLA TB • • Due miliardi di individui portatori dell’infezione 8, 4 milioni di nuovi casi/anno Tre milioni di morti/anno Ogni individuo malato può infettarne fino ad altri 20 La TB si può prevenire e curare Un trattamento inadeguato favorisce l’insorgenza di resistenza Lo sviluppo della TB è favorito dall’infezione da virus HIV e viceversa

FATTORI CHE HANNO FAVORITO LA RIPRESA DELLA TB NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI 1. Immigrazione da Paesi con elevata prevalenza di TB 2. Diffusione dell’infezione da HIV 3. Emergenza di MDR 4. Problemi sociali

FATTORI CHE PREDISPONGONO ALL’INFEZIONE DA M. tuberculosis Stretto contatto con assembramenti di persone (p. e. in scuole, ospedali, dormitori, carceri etc. ) scarsa alimentazione uso di farmaci iv alcoolismo infezione da HIV (il 10%di tutti gli individui HIV-positivi è portatore di M. TB, pari a circa 400 x l’incidenza nella popolazione generale)

FATTORI CHE FAVORISCONO LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ceppo di M. TB precedente esposizione vaccinazione dose infettiva status immunitario dell’ospite

Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi nella parete cellulare.

Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi nella parete cellulare. diminuita permeabilità della parete cellulare ai coloranti resistenza a molti antibiotici resistenza all’uccisione da parte di composti acidi e alcalini resistenza alla lisi osmotica mediata da deposizione di complemento resistenza a ossidazioni letali sopravvivenza all’interno dei macrofagi (grazie alla presenza di lipoarabinomannano)

FARMACI ANTITUBERCOLARI FARMACI DI I LINEA:

FARMACI ANTITUBERCOLARI Isoniazide Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica.

FARMACI ANTITUBERCOLARI Isoniazide Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica. Meccanismi di resistenza: ü mutazione del gene che codifica per catalasi-perossidasi ü mutazione di geni implicati nella sintesi di acidi micolici Effetti collaterali: ü Reazioni di ipersensibilità (orticaria, febbre, epatite) ü Ittero; epatotossicità ü Effetti legati al deficit di vitamina B 6

Effetti della isoniazide legati al deficit di vitamina B 6 • • • Reazioni cutanee Tossicità neurologica: neurite periferica convulsioni anomalie mentali Tossicità ematologica: anemia

DIFFERENZE FARMACOGENETICHE NELL’INATTIVAZIONE DELL’ISONIAZIDE

FARMACI ANTITUBERCOLARI: FARMACI DI I LINEA: rifamicine

FARMACI ANTITUBERCOLARI Rifamicine Meccanismo d’azione: inibizione della RNA-polimerasi DNA dipendente blocco dell’inizio della sintesi proteica

STRUTTURA DELLA RNA POLIMERASI BATTERICA

DIFFERENZE TRA RNA POLIMERASI BATTERICA E RNA POLIMERASI DEGLI EUCARIOTI I batteri esprimono una sola forma di RNA “polivalente” Gli eucarioti esprimono tre diverse RNA polimerasi La RNA polimerasi batterica è costituita da 5 subunità Ognuna delle RNA polimerasi eucariotiche ha una struttura quaternaria assai più complessa (p. e. la RNA polimerasi II è costituita da 8 -12 subunità)

FARMACI ANTITUBERCOLARI Rifamicine IMPORTANTE: la RIFAMPICINA è in grado di indurre l’attività degli enzimi microsomiali epatici E QUINDI …… … può dare luogo a interazioni con altri farmaci

FARMACI ANTITUBERCOLARI FARMACI DI I LINEA

FARMACI ANTITUBERCOLARI Etambutolo Meccanismo d’azione: blocco delle arabinosiltransferasi implicate nella sintesi della parete cellulare

FARMACI ANTITUBERCOLARI FARMACI DI I LINEA

FARMACI ANTITUBERCOLARI Pirazinamide Meccanismo d’azione: blocco della acido grasso sintetasi I (FAS I), implicata nella sintesi dei precursori degli acidi micolici; è un profarmaco che viene attivato a p. H acido Effetti collaterali: ü epatotossicità ü escrezione di acido urico

FARMACI ANTITUBERCOLARI FARMACI DI I LINEA: Isoniazide Rifampicina Etambutolo Pirazinamide Streptomicina

FARMACI ANTITUBERCOLARI DOTS: directly observed treatment, short-course I FASE: isoniazide/rifampicina/etambutolo/pirazinamide per 2 mesi II FASE: isoniazide/rifampicina per 4 mesi

FARMACI ANTITUBERCOLARI FARMACI DI II LINEA: fluorochinoloni etionamide cicloserina acido aminosalicilico (PAS) amikacina, kanamicina (aminoglicosidi) capreomicina

TERAPIA PROFILATTICA CON AGENTI ANTITUBERCOLARI Per chi è indicata? 1. Individui esposti al M. tuberculosis che non presentano segni di infezione 2. Individui che pur essendo stati infettati non presentano segni di malattia 3. Individui con una storia di TB, in cui la malattia è in un dato momento inattiva 4. Individui immunocompromessi