NEFROTOXICIDAD Javier de Arteaga Servicio de Nefrologa Hospital

NEFROTOXICIDAD Javier de Arteaga Servicio de Nefrología Hospital Privado de Córdoba Carrera de Posgrado en Nefrología Universidad Catòlica de Còrdoba Mòdulo Nefrologia para residentes 2017

Agenda • Definicion • Magnitud del problema • Fisiopatologia y mecanismos de distintas drogas • Nefroprevencion en medio de contraste

Definicion • Es un efecto “ tóxico” o deletéreo sobre el riñon. Puede ser una droga o fármaco y cualquier otro producto químico, radiacion, etc

Definicion: sentido amplio • No sólo es nefrotóxico aquello que afecta la funcion de la filtracion renal ie, aclaramiento de creatinina u otros • sino todo aquello que afecte cualquier funcion renal: Ej: alt. electrolíticas : hipokalemia, hipomagnesemia, diabetes insìpida , etc Afectacion de la produccion hormonal: Ej disminucion de hemoglobina por iecas • Antagonistas del calcitriol, ( azoles)

NEFROTOXICIDAD “El cuarteto del internista” de los años 70 -80 Aines Iecas-Aras Aminoglicósidos Contraste

NEFROTOXICIDAD “La sinfònica del nefròlogo” de los años 2000 Aines Iecas-Aras Aminoglicósidos Contraste antineoplàsicos: terapias dirigidas inmunomoduladores antivirales IBP , etc

Pseudo disfuncion renal o nefrotoxicidad

Genòmica y Nefrotoxicidad Science direct 2016

Fenotipos de nefrotoxicidad

Agenda • Definicion • Magnitud del problema • Fisiopatologia • Nefroprevencion

IRA EN PTS CRITICAMENTE ENFERMOS: CAUSAS 40 n = 605 35 30 25 20 15, 4 % 15 10 5 l id De sc on oc to ac tif ul M té tis is ul M a ria a m ic xic tó fro Ne qu ém ic a os 0 Is % Ravindra et al, JASN, 2002

Insuficiencia Renal Aguda de pacientes internados asistidos por un servicio de Nefrología Servicio de Nefrología. Hospital Privado Centro Médico de Córdoba M. Pernasetti, G. Gosalvez, J. Espeche, W. Douthat, C. Chiurchiu, J de la Fuente, J. De Arteaga, P. Massari

OBJETIVOS Primario – Determinar las principales causas de Insuficiencia Renal Aguda Secundarios – Consignar factores predisponentes para la misma – Determinar las características de laboratorio de la IRA – Evaluar la evolución del paciente hasta el alta médica – Determinar la necesidad de reemplazo de la función renal

TIPO DE ESTUDIO • Descriptivo Observacional • Prospectivo • Estudio abierto desde 15 de Septiembre de 2006 hasta el 15 de Junio de 2007

RESULTADOS • N • Varones, n (%) 39 24 (61. 5) • Edad, años (rango) (28 -82) 65. 2 ± 14. 4 • >65 años, n (%) 23(59)

Causas de IRA Vascular 2. 5 NTA 2. 5 Contraste 2. 5 10. 2 Sepsis 12. 8 Aguda sobre crónica 20. 5 Obstructiva 23 Droga 23 Pre-renal 0 Causas combinadas 76, 9% 5 10 % pacientes 15 20 25

Agenda • Definicion • Magnitud del problema • Fisiopatologia • Nefroprevencion

Factores de riesgo para toxicidad

Raff RAP Malcolm Cox Reff PGC

PERFUSION RENAL Ej: de alteracion de la perfusion renal paradigmático: el uso de iecas/aras en pacientes con nefropatia isquemica

Distintos patrones de daño tubular: isquémico vs tóxico

Factores predisponentes a nefrotoxicidad

Glomerular blood flow Compensatory Dilators: Prostacyclin, NO Blocker: NSAID Afferent arteriole Glomerular Capillaries & Mesangium Constrictors: endothelin, catecholamines, thromboxane Efferent art Blocker: ACE-I Compensatory Constrictor: Angiotensin II

La microcirculacion renal en la IRA

Toxicidad por aminoglicòsidos Carga catiònica GRUPO DE AMINO-CATIONES (NH 3)- TOXICIDAD NEOMICINA GENTAMICINA TOBRAMICINA AMIKACINA ESTREPTOMICINA Mingeot-Leclercq et al, ANTIMICROBIAL AGENTES AND CHEMOTHERAPY, 1999

Clinica de toxicidad por AG The typical clinical manifestation of aminoglycoside toxicity is nonoliguric or even polyuric renal excretion dysfunction, accompanied by an increase in plasma creatinine, urea and other metabolic products of the organism, proteinuria, enzymuria, aminoaciduria, glycosuria, and electrolyte alterations (hypercalciuria, hypermagnesuria, hypocalcemia, and hypomagnesemia).

FISIOPATOGENIA AGS Concentra en corteza renal MEGALINA CELULA Células túbulo proximal (unión a fosfolípidos aniónicos) AGS Se unen a lisosomas Se unen: Complejo de Golgi, RE Liberación en citoplasma Altera la síntesis de proteínas Interfiere PIP 2 e inhibe la fosfolipasa C SATURABLE 15 ug Mingeot-Leclercq et al, ANTIMICROBIAL AGENTES AND CHEMOTHERAPY, 1999

Efecto glomerular gentamicina : lopez novoa et al KI 2011

Factores de riesgo para toxicidad por AG

Mec. de toxicidad por AG

Gentamina sobre la perfusion renal. Lopez Novoa et al KI 2011

Aines Fallo renal hemodinámico: • Es lo más frecuente: resulta de la inhibicion de prostaglandinas vasodilatadoras renales • Grupos de riesgo: -Ancianos -Deshidratacion -Enfermedad renal previa -Otros nefrotóxicos -Estados con poca circulacion renal: cirrosis, bajo output cardíaco, nefropatia isquémica

PERFUSION RENAL Ej: de alteracion de la perfusion renal paradigmático: el uso de iecas/aras en pacientes con nefropatia isquemica

Biomarcadores siglo 21 : en que estamos ? ?

Biomarcadores en nefrotoxicidad

Antiretrovirales : tenofovir

Toxicidad desde la vertiente basolateral: tenofovir

Nefrotoxicidad por contraste ( CIN)

Nefrotoxicidad por contraste : mecanismos -Hemodinàmico -Stress oxidativo -Daño medular por osmolaridad

Nefropatía por cristales

ACICLOVIR • Practicamente insoluble en orina • Precipitación al usarlo en altas dosis EV • Riesgo en IR o hipovolemia • Incidencia 12 -49% Perazzela M et al, Am J Med 1999

SULFAMIDAS • IRA por cristales de sulfamidas frecuente en la dédaca del 30 -40 • Fin de la década del 80 nueva aparición debido al HIV • Se une a la albúmina en un 55% : riesgo en hipoalbuminemia • Escasa solubilidad en medio ácido • Aparición luego de 7 a 10 días de tratamiento • Incidencia 1 -32% De La Prada Alvarez et al, AN MED INTERNA, 2007

SULFAMIDAS • FACTORES DE RIESGO Largo tiempo de tratamiento Dosis elevada Deshidratación Hipoalbuminemia Uso concomitante con otras drogas (Aciclovir, etc) • CLÍNICA DOLOR ABDOMINAL OLIGURIA HEMATURIA MACRO DISURIA ANURIA CRISTALURIA ASINTOMÁTICA 80 70 60 50 40 30 20 10 0

CRISTALURIA Cristal de sulfadiazina en Microscopio de luz polarizada “GAVILLAS DE TRIGO CON UNIÓN EXCÉNTRICA” Fogazzi et al, NDT, 1996

Indinavir • Inhibidor de proteasa para el tratamiento de HIV • Produce falla renal aguda por depósito de cristales y nefropatía tubulointersticial (3 -12%) • Muy soluble a p. H 3. 5 e insoluble a p. H 6 • Prevención: Acidificación de orina, hidratación

Antineoplásicos

Microangiopatia trombotica

Daño al endotelio vascular

Hipomagnesemia por inhib apical de TRIP M 6 Anti EGFR

JASN, 2016

Antecedentes La diabetes insìpida nefrogènica ( NDI )es causada por una disfuncion en la señal para el receptor tipo 2 ( AQP 2) de vasopresina (VP)en el tubo colector La via canònica de VP incluye : VP/VP type 2 receptor/AMP cìclico//protein kinasa A / fosforil de AQP 2 : acùmulo de AQP 2 apical : reabsorcion de agua Hasta ahora en la NDI se hizo difìcil actuar sobre esta via con agentes terapèuticos Por ello: Se buscan otros pasos para modular el tràfico de AQP 2

Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidèrmico como estimulantes del tràfico de AQP 2 (EGFR inh. ): erlotinib

NDI : tipos • Congenita: • Adquirida : litio

Mecanismo de accion de erlotinib en la NDI • Exocitosis o endocitosis de AQP en la cel. principal? • Previamente se demostrò que el bloqueo de endocitosis resulta en acumulacion de AQP en la m. cel • Se utilizò cultivo cel de LLPK transfectadas con AQP -2 y se agregaron las drogas al medio celular + fluoresceina amarilla El Inhibidor del EGFR causo aumento de la fluoresceina : exocitosis y redujo la endocitosis la estimulacion de AQP-2 por erlotinib resulto AMPGMP independiente ( midiendo AMP en cultivo con VP o erlotinib)

Resumen La Nefrotoxicidad es un evento frecuente : 15 a 25 % de causa de IRA y su gènesis se debe a factores del paciente y/o de la droga Hoy podemos hablar de distintos fenotipos: glomerular, tubular, etc que orientan al tipo de droga o noxa donde los mecanismos son mùltiples : toxicidad directa a cel. Tubular, alt de la perfusion renal, inhibicion de funciones varias de la nefrona En la definicion amplia, Los sindromes de nefrotoxiciodad son varios: NTA , NTI , Alteraciones hidroelectroliticas o àcidobase , diabetes insìpida , anemia , etc El arsenal terapèutico actual sin mayor control nefrològico permite ver nuevas variantes de nefrotoxicidad. Ej: erlotinib, ( anti. EGFR )

Pregunta nro 1 Los aines como nefrotòxicos producen: • a) contraccion de la arteriola eferente • b) vasodilatacion de la arteriola eferente • c) Proteinuria de cadenas pesadas • d) impiden vasodilatacion de la arteriola aferente

Pregunta nro 2 La mortalidad actual de la insuficiencia renal aguda : • a) No ha cambiado en relacion a la de los años 60 por aumento de la morbilidad • b) Es mucho menor ahora gracias a los avances de la ciencia medica • C) Es significativamente mayor ahora en relacion a los 60

MUCHAS GRATAEGUS EN FLOR SOBRE EL CHAMPAQUI ATOS PAMPA, SIERRAS DE CÓRDOBA GRACIAS!