Nefritis tbulointersticial Nefritis IGG 4 Javier de Arteaga

Nefritis túbulointersticial Nefritis IGG 4 Javier de Arteaga Servicio de Nefrología Hospital Privado Universitario de Córdoba Jornadas Nefrologia Hospital Privado 24, 25 de agosto 2018

Agenda: Antecedentes y Definicion Epidemiologia Diagnóstico y Fisiopatogenia Nefritis IGG 4 Terapia

Nefritis túbulointersticial como parte de: Historia tóxicoambiental y colapso de civilizaciones? Historia paralela de 2 imperios: Dinastia HAN en China 1 er emperador ( 259 -210 AC) Imperio romano ( 250 BC) Elixires mercuriales como inmortalizadores vasijas y conductos de PL. Nefritis intersticial crónica nefritis intersticial crónica Gente rica! CINAC: nefropatia crónica mesoamericana : gente pobre!

Historia VOLUME III JULY AND SEPTEMBER, 1898 Nos. 4 AND 5 THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE ACUTE INTERSTITIAL NEPHRITIS. BY W. T. COUNCILMAN, M. D. (From the Sears Pathological Laboratory of Harvard University. ): PLATES XXXVII A~D XXXVIII. DEFINITIO~C. --An acute inflammation of the kidney characterized by cellular and fluid exudation in the interstitial tissue, accompanied…… Descripcion de las necropsias de pacientes con escarlatina o difteria

William. T. Councilman 1854 -1933 • Nacido y criado en Maryland • Formación en J. Hopkins • Contratado en Harvard para el desarrollo de la patologia moderna (escuela de Boston de fines de los 80) junto con Mallory *y Frazer • *Ver cuerpos de Councilman y Mallory de la enf. hepática

LA NTI: la cenicienta de la enf renal? Por años se ha estudiado al glomérulo y sus alteraciones como mecanismo de progresion del daño renal. Existen modelos experimentales +++ Necesidad de tener modelos experimentales “ puros “ de Enfermedad túbulointersticial para evaluar el mec de progresion de daño renal Ej: antimembrana basal tubular NTI por virus : polioma, CMV , etc Enf. Igg 4 : no es un modelo puro ya que es una enf sistémica

IFTA NATURE REV. 2017

Lesion túbulointersticial : IFTA Nature rev. 2017

La célula del epitelio tubular como fuerza dominante en la progresion del daño renal (K. I. 2018)

La célula tubular epitelial ya dejó de ser la víctima para pasar a ser protagonista del daño renal

NTI : Definición • Es una lesion renal que afecta el intersticio y los túbulos. Tipo: aguda o crónica • Primaria: afecta de inicio la region túbulointersticial (excluyendo glomérulos) Secundaria : a enf. glomerular , vascular o sistémica • • Las causas más frecuentes son : hipersensibilidad por drogas : 70% nefritis intersticial por complejos inmunes , Sjogren, uveitis : 15% nefritis por alteración de la inmunidad celular : IGG 4? 5%? ? • Infeccion : 10 %

Caso clínico • Mujer de 77 años internada por fiebre y neumopatia aguda atípica. Se constata fallo renal agudo • Anteced : EPOC, tabaco++ reflujo GE Tos ++ • Labs : orina HB ++Prot++ • Prot: MAO: 1, 0 • Creat 2, 9 • Serologia neg. • ANA 1/20 • ANTIDNA – • ANCA • Complemento normal

Medicamentos de la paciente Desvenlafaxina Sulfametoxazol+trimeto prima 50 mg Retard 800/160 mg 1 cada 24 horas 1 cada 48 horas Pantoprazol Desvenlafaxina Omeprazol 40 mg 50 mg 1 cada 24 horas Tiempo de exposicion a los fármacos ? ?

Qué esta faltando en el laboratorio?

Faltan datos de la orina!

Orina: Hb ++. Prot + Eosinofilos – * Glucosuria ++ * Bajo valor predictivo

Caso Clínico biopsia renal marzo 2018: (gentileza E. Chiple)

Agenda: Definicion Epidemiologia Diagnóstico y Fisiopatogenia Nefritis IGG 4 Terapia

Diferencias de la NTI aguda con la NTA Clinical nephrology vol. 82 2014

Pielonefritis : infeccion ascendente por RVU

Pielonefritis aguda

Pielonefritis crónica

Patogenia: 3 fases • Detección del AG por las células dendríticas intersticiales • Regulatoria o procesamiento (celular) • Efectora (humoral)

Patogenia • En la 1 ra fase son las células peritubulares o células tubulares epiteliales actuando como cel. dendríticas (network) presentadoras de AG. Detectan AG foráneos o cel. tub. dañadas • Proceso de endocitosis y exposición de péptidos en el MHC clase II • Migración a linfáticos de la cel activada a ganglio reg. en donde se presentan a cel T naive que se activan y migran al lugar de la acción Procesos de señalizacion y reclutamiento de cel epi y endoteliales • Transformacion Endotelio o epitelio mesénquima (EMT) : fibrosis

Patogenia de la NTI por drogas • Reaccion alérgica o hipersensibilidad retardada: (70 % de los casos de NTI aguda) • Por complejos inmunes circulantes • Reacción mediada por células

Reaccion alérgica o hipersensibilidad • Es una reaccion idiosincrásica: ( de cada individuo, no depende de la dosis y si hay una reexposición , vuelve ) • Suele haber una hx de exposicion previa al agente • La reacción forma parte del cuadro sistémico con fiebre, rash y eosinofilia

NTI por complejos inmunes Suelen ser de 2 tipos: - Con formación de complejos inmunes alrededor de los túbulos - Con formación de anticuerpos dirigidos contra los antígenos de o que estan en la membrana basal tubular ( anti TBM ). La droga trabaja como haptene , creando anticuerpos

Reacción mediada por células o inmunidad retardada La presencia de granulomas en el riñon en casos de NTI es consistente con un efecto de inmunidad retardada. Células T específicas para drogas : citoquinas Algunas drogas parecen no provocar la fase de injuria aguda

El riñon : un órgano vulnerable

Factores de riesgo para toxicidad

Nefritis intersticial por hipersensibilidad Diagnóstico • • • Latencia de 15 días Fiebre Hematuria micro o macroscópica Eosinofilia – Eosinofiluria Rash máculo papular Oliguria (25 -50%)

Meds asociados a NTI aguda

Meds asociados a NTI aguda

Cilindro granuloso

EOSINOFILINURIA EN LA NTI AGUDA Perazella. Nature Rev. 2010

Depósitos lineales en la m. basal de los túbulos

Nefritis IGG 4

Antecedentes: Empezó en la década del 60 con Dx de pancreatitis autoinmune ( AIP) Luego apareció compromiso de distintos órganos incluido el riñon En todos los tejidos : infiltrado denso linfoplasmocitario IGG 4 + Fibrosis estoriforme Flebitis obliterante Dx distintos: Miculicz, Riedel, etc

Nefritis IGG 4 : Diagnóstico Es una enf. sistémica con nefritis túbulointersticial autoinmune ligada a IGG 4 Se puede presentar como IRA, ERC, masas renales o ambas En la biopsia hay infiltrado linfoplasm. con IGG 4+. Fibrosis estoriforme, AC. anti MBT Se asocia a buena respuesta a esteroides

IGG 4 patogénesis • Se conoce poco de la patogénesis pero la enf permitió estudiar a la IGG 4 como inmunogénica ( secuencia aacidos distinta de IGG 1)

En la biopsia la Ig. G 4 -TIN muestra un infiltrado denso linfoplasmocitario IGG 4, storiforme fibrosis, y dep. inmunes en la M. basal tubular

Diagnóstico diferencial: Sjogren: sialoadenitis, NTI sin plasmos IGG 4 , masa renal+ falta fibrosis estoriforme Vasculitis granul. ANCA + ( poliang, Wegener ) GNM IGG 4+: 7 %de GNM : no tiene anti phosfolip A 2 Castleman +: tumores multicentrico

Nefritis tubulointersticial: manejo • Suspender medicamento o noxa • Esteroides : 0, 6 a 1 mg /kg por 2 a 4 semanas

Resumen • La NTI es una entidad subdiagnosticada y que desde algunos años pasa a tener un rol protagónico en la progresión del daño renal • La clave de la detección temprana son las manifestaciones de lab. propias de la disfunción tubular en un paciente no oligúrico con fallo renal • La mayoria de casos por hipersensibilidad a fármacos • La terapia es identificar el agente y suspender • Si no alcanza: Esteroides • IGG 4 es una enf sistémica y debe ser reconocida en el espectro de las NTI

Rhinos blancos FIN!