Narkolepsja katapleksja Anna Gjska Objawy kliniczne 1 2

Narkolepsja katapleksja Anna Gójska

Objawy kliniczne 1. 2. 3. 4. zaburzenia snu i czuwania (narkolepsja) napady kataplektyczne (afektywne zwiotczenie mięśni) zaburzenia snu nocnego: - porażenie przysenne - koszmary nocne omamy hipnagogiczne Tylko 10% chorych doświadcza wszystkich czterech powyższych objawów.

1. narkolepsja napady senności, nie do opanowania siłą woli, szczególnie w sytuacjach sprzyjających zasypianiu n czas trwania napadu : 10 -15 min (rzadko godzinę n lub dłużej) chorego można bez trudu wybudzić n po napadzie chorzy czują się wyspani i wypoczęci n

cd. 1. narkolepsja n ok. 50 % chorych – stany czuwania częściowego = męczące odurzenie senne z automatyzmami ruchowymi, podlegające niepamięci wstecznej

2. katapleksja nagła utrata napięcia mięśniowego n często występuje łącznie z napadem snu n zwiotczenie może dotyczyć pojedynczych grup mięśniowych (opadanie głowy, żuchwy) lub całego ciała, brak odruchów w zwiotczonej kończynie n prawie zawsze obustronnie n świadomość jest zachowana n jeśli w odpowiedzi na emocje ( śmiech, przestrach itd. ) – zwiotczenie afektywne n

3. zaburzenia snu nocnego n porażenie przysenne : - w fazie budzenia się lub zasypiania - trwa kilka sekund / minut - przerażające/przygnębiające uczucie „niemocy”, niedowładu, omdlałości - odpowiada stanowi kataplektycznemu, przypomina atonię towarzyszącą fazie REM n koszmary nocne

4. omamy hipnagogiczne halucynacje w fazie przysennej n doznanie wyobrażeń wzrokowych lub słuchowych (np. ludzie mijający chorego na ulicy, drzewa n migające jakby z okna samochodu) pojawiają się samorzutnie n nie podlegają woli n wyobrażenia te często pozostają w związku z treścią przeżyć w ciągu dnia, mogą niepostrzeżenie przejść w marzenie senne n

Inne n somnambulizm = spacery śródsenne podwójne widzenie (w czasie porażenia przysennego ) n zamazane widzenie n problemy z koncentracją i pamięcią n

Epidemiologia Zespół narkoleptyczno-katapletyczny idiopatyczny 0. 2 – 1. 6 / 1000 w populacji europejskiej, Japonii i USA n K=M n początek choroby - 1. i 2. dekada życia n zwiększone ryzyko w rodzinie (1 -2 % krewnych I stopnia); brak czystego związku – 30% zgodność u bliźniąt jednojajowych n

Epidemiologia Zespół narkoleptyczno-kataplektyczny objawowy - dużo rzadszy od idiopatycznego - pourazowy, pozapalny, choroby naczyniowe, stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona …. ? ? ?

Diagnostyka wywiad ( skala Epwortha ) n badanie internistyczne i neurologiczne n badanie polisomnograficzne n MSLT (multiple sleep latency test) n typowanie HLA n n badanie toksykologiczne - amfetamina n poziom hypokretyny w PMR

Wywiad

Brak odchyleń w badaniu internistycznym i neurologicznym. ( skłonność do wysokiego BMI przy małej podaży kalorii)

Badanie polisomnograficzne bardzo krótki okres fazy zasypiania n szybko pojawiająca się faza REM (SOREMPs –sleep onset REM periods) n faza REM często przeplatana fazą n. REM n

MSLT wystandaryzowane, obiektywne badanie służące określeniu senności w ciągu dnia n polega na obserwowaniu pacjenta i jego EEG w czasie 5 zaplanowanych drzemek, w ciągu dnia, każda co 2 godziny n narkolepsja - czas zaśnięcia < 5 min n - 2 lub > faz REM rozpoczynających sen (SOREMPs = sleep onset REM periods) n MSLT może być fałszywie dodatni u dorosłych ograniczających sztucznie sen lub z niewłaściwymi nawykami związanymi ze snem

Typowanie HLA n 90 -100% osób z zespołem narkoleptycznokataplektycznym: HLA DQB 1*0602 (homozygoty) HLADQB 1* 0602/*0301 populacja ogólna – 12 -32 % n genotyp „ochronny” HLADQB 1*0601 i *0501 n

Hypokretyna w PMR n ok. 90% pacjentów z narkolepsją ma obniżony poziom hipokretyn (oreksyn) w PMR

Trochę historii … ☺ n n n n 1877 – 1. opis w literaturze medycznej (Westphal; Ficher w 1878) 1880 – Gelineau nazywa zaburzenie „narkolepsją” 1902 – Loewenfeld – „katapleksja” 1935 – 1. użycie amfetamin w leczeniu narkolepsji 1960 – opis SOREMP u pacjenta z narkolepsją 1970 – MSLT 1973 – 1. doniesienie o psie z narkolepsją 1983 – powiązanie narkolepsji z HLA-DR 2

n n 1985 – koncepcja zaburzeń monoaminoergiczno – cholinergicznych jako przyczyny narkolepsji 1992 – powiązanie narkolepsji z HLA-DBQ 1*0602 n 1998 – odkrycie hipokretyn/oreksyn i ich receptorów (De. Lecea; Sakurai) n n 1999 – mutacje w genie hipokretyn przyczyną narkolepsji u myszy i psów 2000 – ludzka narkolepsja powiązana z niedoborem hipokretyn

Hipokretyny /oreksyny oreksyna A= 33 aa. z 2 wiązaniami dwusiarczkowymi wewnątrzłańcuchowymi n oreksyna B = 28 aa. z grupą amidową na C końcu n wspólny prekursor – prepro-oreksyna (130 -131 aa. ) – zakodowana przez gen o 2 egzonach i 1 intronie; ( 17 q 21) n

Receptory dla hipokretyn/oreksyn n n OX 1 R dużo silniej wiąże oreksynę A powiązany z białkiem Gq największe stężenie w n miejscu sinawym n n n OX 2 R powinowactwo do oreksyny A = oreksyny B powiązany z białkiem Gi/o i Gq największe stężenie w jądrach suteczkowatych

Neurony oreksynowe lokalizacja – tylko w okolicy bocznej podwzgórza n rozległe połączenia z strukturami osi mózgu, z wyjątkiem móżdżku n n najwięcej połączeń z : j. łukowatym podwzgórza, jj. szwu, jj. suteczkowatymi, miejscem sinawym n oreksyna kolokalizuje się z przekaźnikami:

Oreksyny a narkolepsja n przyczyna narkolepsji u psów i myszy: - brak/ mutacja genu oreksyny - brak neuronów oreksynowych - mutacje null w genie dla OX 2 R LUDZIE – brak mutacji w genach dla oreksyn (1 wyjątek) czy ich receptorów n ok. 90% pacjentów - ↓ [oreksyna. A] w PMR n badania autopsyjne – 80 -100% redukcja w ilości neuronów oreksynowych w podwzgórzu n

Oreksyny a narkolepsja n 90 -100% osób z zespołem narkoleptycznokataplektycznym: HLA DQB 1*0602 (homozygoty) HLADQB 1* 0602/*0301 PROCES AUTOIMMUNOLOGICZNY ? ? ? zastosowanie oreksyn w leczeniu narkolepsji ? ? ?

Oreksyny a sen u myszy wyższe poziomy oreksyn stwierdza się w okresie ich aktywności a mniejsze w okresie snu n wpływ oreksyn na stan czuwania – mediowany głównie poprzez OX 2 R i aktywację systemu histaminergicznego (ale również neurony n monoaminoergiczne i serotoninoergiczne) n neurony oreksynowe są aktywowane głównie przez system glutaminergiczny

Oreksyny a kalorie narkoleptycy – wysokie BMI przy małej podaży kalorii – zaburzenia metabolizmu n czynniki obwodowe wpływające na aktywność neuronów oreksynowych: n - glukoza i leptyna ↓ - gherlina ↑ n oreksyny są produkowane w większych ilościach u zwierząt głodzonych – zwierzęta dłużej zachowują aktywność, którą zużytkują na poszukiwanie pokarmu

Leczenie n nie wszyscy pacjenci wymagają leczenia, a każde leczenie powinno być indywidualne n senność – pochodne amfetaminy n objawy zaburzonego snu REM (katapleksja, porażenie przysenne, omamy hipnagogiczne) – leki przeciw depresyjne

Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. „Neurologia” – M. Mumenthaler, H. Mattle; Urban&Partner 2001 „Narcolepsy and excessive daytime sleepness” – BMJ 2004; 329: 728 -728 (25 September) www. med. stanford. edu/school/Psychiatry/narcolepsy „Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology” – Takeshi Sakurai – Regulatory Peptides 2005 Mar 15; 126(1 -2): 3 -10 „Pharmacotherapy for excessive daytime sleepness” – Sleep. Med. Rev. (2004)8, 339 -354 „The clinical spectrum of narcolepsy with cataplexy: a reappraisal” – J. Sleep Res. (2004)13; 395 -406 „The genetics of sleep disorders” – Minerva Med. 2004; 95: 203 -12 „Pharmacotherapy for cataplexy” – Sleep Med. Rev. (200408; 355366