Narimane Tafticht R 1 Mdecine familiale UMF TroisRivires

Narimane Tafticht R 1 Médecine familiale UMF Trois-Rivières

§ Pathologie fonctionnelle du tractus gastro-intestinal § douleur abdominale chronique et une altération du transit intestinal § Prévalence estimée en Amérique du nord de 11% § plus élevée chez les jeunes adultes et les femmes § Diagnostique § Critères de Rome IV § Douleur abdominale, occurrent au moins un jour par semaine dans les trois derniers mois, doit être associée à deux ou plus des symptômes suivants : § diminuée avec la défécation, § associée à un changement au niveau de la fréquence des selles § ou un changement au niveau de la forme des selles. § 3 formes selon le type de selles: § avec diarrhée prédominante (SII -D), § avec constipation prédominante (SII-C) § ou avec alternance des deux (forme mixte SII-M)

§ Établissement d’une relation médecin-patient et un suivi continu est essentiel. § Forme légère: § Changement des habitudes de vie § Si symptômes persistent: § SII-C : laxatifs § SII-D: antidiarrhéiques. § Douleur abdominale réfractaire. § Antispasmodiques § Antidépresseurs tel que l’Amitriptyline

§ Moteurs de recherche § Embase § Medline § Concepts : § Colon irritable § Maladie colique § Amtriptyline § Revues de la littérature et méta-analyses exclues

360 articles embase 35 articles Medline 373 après élimination des doublons 25 articles sélectionnés par titre 8 articles sélectionnés par résumé 4 articles sélectionnés pour l’analyse

§ 4 études randomisées, en double aveugles, Amitriptyline vs placebo § Amitriptyline reduces rectal pain related activation of the anterior cingulate cortex in patients with irritable bowel syndrome, de Morgan et all. § Clinical trial: The effect of amitriptyline in patients with diarrheapredominant irritable bowel syndrome, de Vahedi et all. § Therapeutic usefulness of amitriptyline in spastic colon syndrome, de Steinhart et all. § Symptom relief with amitriptyline in the irritable bowel syndrome, de Rajagopalan et all.

Morgan (2004) Vehadi (2007) Steinhart (1981) Type d’étude randomisé, croisée, en double aveugle Placebo vs Amitriptyline randomisé, croisée, en double randomisé, en double aveugle Placebo vs Amitriptyline États-Unis Inde Albanie Comparaison Site de l’étude Population 22 femmes avec un SII 54 patients avec SII-D selon critères de Rome § 11 SII-D, 29 hommes et 21 femmes § 7 SII-C et § 4 SII-M. ge moyen est de 36 ans ge Moyen : 39 ans. Méthode Puis échange des traitements pour un autre 4 semaines Inde 14 patients, 40 patients au départ avec 3 hommes et 11 femmes un diagnostic de SII selon les ge moyen de 41 ans critères de Rome atteints du SII spastique 22 ont complétés l’étude Essai d’autres agents 11 femmes et 11 hommes avant : laxatif, antispasmodic. . ) ge moyen de 35 ans Amitriptyline ou Placebo Amitriptyline ou placebo 25 mg HS x 1 10 mg HS x 8 semaines 50 mg HS x 4 semaines semaine puis 50 mg ad la fin des 4 semaines 2 semaines sans tx 3 semaines sans tx Rajogapalan (1998) Échange des traitements pour un autre 4 semaines Amitriptyline ou placebo 25 mg HS x 1 semaine ensuite 50 mg x 1 semaine ensuite 75 mg jusqu’à la fin des 12 semaines.

Suivi Morgan (2004) Vehadi (2007) Steinhart (1981) Rajagopalan (1998) Échelle de 0 à 10 des symptômes à la fin de chaque phase sur les 2 dernières semaines de traitement : Interviewés à 5 reprises par un interviewer à propos de leurs symptômes Évaluation par un gastroentérologiste selon un questionnaire structuré en pré et post traitement. Questionnés par un gastroentérologiste après le premier et deuxième mois de traitement Questionnaire quotidien • La douleur oui/non: abdominale, • La présence ou l'absence de • La diarrhée, douleur abdominale • La constipation, • Le ballonnement, • La détresse • Le passage de mucus, intestinale, • La sensation d'évacuation • Les ballonnements incomplète, • Le passage des selles molles • La diarrhée Questionnaire quotidien sur leurs symptômes et les stresseurs: • Douleur abdominale • Diarrhée • Constipation • Borborygme • Flatulences • Éructations • No/Vo Score de 0 à 6 selon le nombre • Selles en filet de réponse positive • Selles en forme de cailloux Journal quotidien des symptômes : • Le nombre de selle par jour • La présence de douleur abdominale • Flatulence • Satisfaction du mouvement intestinal.

Issue primaire Morgan (2004) Vehadi (2007) Steinhart (1981) Rajagopalan (1998) Déterminer si l’Amitriptyline réduit l’activation du cortex cingulaire antérieur en réponse à la douleur rectale Déterminer l’effet de l’Amitryptiline faible dose chez les SII-D Déterminer l’efficacité de l’Amitriptyline dans l’amélioration des symptômes le SII Évaluer l’efficacité de l’Amitriptyline comparée au Placebo après 12 semaines de traitement pour ce qui est de l’amélioration des symptômes du SII

Morgan (2004) Vehadi (2007) Proportion (%) des sujets ayant fait l’objet d’analyse 19 sur 22 ont complété 50 sur 54 ont complété l’étude Donc 86. 3% Donc 92, 5% Intention de traiter Puissance de l’étude ( erreur béta) Pas mentionné Oui Analyse statistique utilisée Valeur p ou intervalle de Steinhart (1981) Rjagopalan (1998) Pas mentionné 22 sur 40 ont complété l’étude Donc 55% Pas mentionné L’échantillon calculé est Puissance de 80%, donc Pas mentionné de 19 avec une population de 25 puissance statistique de personnes dans chaque 0. 8 pour identifier une groupe calculée diminution de 33% et une sensibilité de 0. 05 par le paired t-test Paired t-test Independent-samples t- Paired t-test Chi-squared test Pas mentionné p<0. 05 Pas mentionné Statistical Package for social Sciences, Student’s twotailed t test, Chi-squared test, ANOVA et Pearson’s product moment correlation coefficient Intervalle de confiance Pas mentionné de 95% P non mentionné

§ Morgan et Steinhart arrivent à des résultats non significatifs § Morgan : § 13/22 patientes ont remarqué une amélioration avec l’Amitriptyline (p=0. 06), § Pour ce qui est de la douleur abdominale (échelle de 0à 10) § Score moyen de 4. 2/10 sous Amitriptyline versus 5. 3/10 pour le placebo (p=0, 2) § Steinhart: § Score moyen des symptômes est de 60, 5 sous Amitriptyline VS 69, 3571 sous placebo (P=0. 08) § Résultat significatif seulement lorsque l’Amitriptyline est comparée à aucun traitement § Pré-Amitriptyline : 73. 1429 VS lors traitement avec Amitriptyline : 60. 5 (P=0. 0035)

Vehadi (2007) Pré-traitement Post 1 mois Post 2 mois Amitriptyline Placebo Amitriptyline Placebo Nombre moyen des symptômes 2, 5 2, 4 1, 2 P=0, 005 1, 6 P=0, 01 0, 5 p< 0. 001 1, 6 p<0. 005 % de patient avec douleur abdo 56 56 24 p<0. 05 32 P? 8 p<0. 05 28 p<0. 05 Amélioration globale (ITT) Meilleure réponse à l’Amitriptyline vs placebo (70% vs. 41%, P = 0. 054) Réponse complète à l’Amitriptyline vs placebo (63% vs. 26%, P = 0. 01) Rajagopalan (1998) Pré-traitement Post-traitement Amitriptyline Placebo Nombre de jour se sentant mieux 1, 18 1, 64 5, 18 p<0. 001 1, 91 p<0. 001 Nombre de jours avec douleur abdo 5, 27 4, 91 1, 45 p<0. 01 4, 00 p<0. 01 Amélioration globale Amélioration de 63, 64 % sous Amitriptyline VS 25, 91 % sous Placebo p<0, 01

§ Peu d’études ont été effectuées à propos de l’Amitriptyline et le syndrome de l’intestin irritable. § Peu d’études récentes. § Protocoles moins bien détaillés § Moins de rigueur dans la rédaction de ses articles. § Vehadi (2007) et de Morgan (2004) ont une meilleure rigueur de recherche et l’analyse de leurs résultats est plus détaillés. § L’inconvéniant § Vehadi, c’était spécifiquement sur les SII-D, alors ça restreint la population § Morgan, l’amélioration des symptômes du SII n’est pas l’issue principale, alors il y a peu de résultats sur cette issue.

§ Quelques résultats significatifs pour répondre à notre question. § Vehadi et Rajagopalan démontrent une amélioration similaire. § Pas d’effets secondaires significatifs rapportés sous Amitriptyline, § Vehadi : Faible dose d’Amitripyuline 10 mg a autant d’effet sur l’amélioration des symptômes que l’étude de Rjagopalan qui sont montés jusqu’à 75 mg.

§ Biais d’échantillonnage dans les 4 études § Critères d’inclusions différents § Diagnostique selon critères de ROME, § Certains ont eu recours à des tests de laboratoires et une colonoscopie alors que d’autres non. § Difficile de comparer les population généraliser les résultats ou de cibler une population particulière dans la pratique quotidienne. § Échantillon très petit § Diminue la puissance de l’étude § Difficile d’avoir des résultats significatifs avec un grande différence avec le placebo. § Pathologie fonctionnelle, donc effet placebo non négligeable § Perte au suivi de 45% pour Rajagopalan (1998)

§ Biais de mesure dans les 4 études § Pas d’échelle standard pour la symptomatologie. § Journal quotidien variable, TRÈS SUBJECTIF !!! § Évaluation en pré et post-traitement par un interviewer, mais pas de description de leurs critères d’évaluation et de l’échelle utilisée § L’Amitriptyline ne constitue pas une première ligne de traitement du SII. § 3 des 4 articles ne nomment pas si les patients ont utilisés d’autres traitements auparavant § Sauf l’étude de Steinhart § Difficile de statuer quand est ce que débuter l’Amitriptyline

§ Peu d’études démontrent clairement un efficacité de l’Amitrityline dans l’amélioration de la douleur abdominale dans le SII comparé au placebo. § Quelques résultats significatifs qui démontrent une amélioration § Amitriptyline à garder en tête pour patients réfractaires § Peu d’effets secondaires § Essai thérapeutique à faible dose § Encore du travail à faire !! § Comprendre le mécanisme derrière le SII pour mieux cibler le traitement § Amitriptyline en 1 ere ligne ? ?

1. Hungin AP, Whorwell PJ, Tack J, Mearin F. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40, 000 subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 643. 2. Mearin F, Lacy BE, Chang L, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology 2016. 3. Owens DM, Nelson DK, Talley NJ. The irritable bowel syndrome: long-term prognosis and the physician-patient interaction. Ann Intern Med 1995; 122: 107. 4. Lacy B, Mearin F, Chang L et al. Bowel Disorders Gastroenterology 2016; 150: 1393– 1407 5. 5 Spiller R, Aziz Q, Creed F, et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut 2007; 56: 1770 -1798. 6. Morgan, V. , Pickens, D. , Gautam, S. , Kessler, R. , & Mertz, H. (2005). Amitriptyline reduces rectal pain related activation of the anterior cingulate cortex in patients with irritable bowel syndrome. Gut, 54(5), 601 -607. Vahedi, H. , Merat, S. , Momtahen, S. , Kazzazi, A. S. , Ghaffari, N. , Olfati, G. , & Malekzadeh, R. (2008). Clinical trial: The effect of amitriptyline in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 27(8), 678 -684. 8. Steinhart, M. J. , Wong, P. Y. , & Zarr, M. L. (1982). Therapeutic usefulness of amitriptyline in spastic colon syndrome. International Journal of Psychiatry in Medicine, 11(1), 45 -57. 9. Rajagopalan, M. , Kurian, G. , & John, J. (1998). Symptom relief with amitriptyline in the irritable bowel syndrome. Journal of Gastroenterology and Hepatology (Australia), 13(7), 738 -741.