Najczciej stosowane leki antyretrowirusowe zmiana terapii monitorowanie leczenia

Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii monitorowanie leczenia, dr med. Alicja Wiercińska-Drapało

• Kiedy leczyć? ?

Badania potwierdzające korzyści z wcześniejszego leczenia arv • Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART rozpoczęty - CD 4 >3501 • HOPS: Trend w kierunku niższej śmiertelności w grupie pacjentów włączanych do leczenia z CD 4 3515002 • ALIVE: Przeżywalność HIV+ IDUs zbliżona do HIVIDU kiedy HAART rozpoczęty z CD 4 >3503 1. Opravil M, et al. AIDS 2002; 2. Palella FJ, et al. Ann Intern Med 2003; 3. Wang C, et al. J Infect Dis 2004

Odsetek CD 4 jest czynnikiem predykcyjnym przeżywalności w pacjentów rozpoczynających HAART Moore D, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 589. • Badani: – 1623, bez objawów AIDS rozpoczynających HAART (1996 -2002) • Odsetek CD 4 % <15% u pacjentów z liczbą CD 4 pomiędzy 200 -350 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności. • Może być pomocny w określaniu czasu wyboru terapii

Badanie ABCDE: wyniki w 96 -tygodniu z zastosowaniem Efavirenzu • Badanie otwarte HIV RNA <50 copies/m. L – 335 nieleczonych – Abacavir (300 mg 2 xdz ) Patients (%) • Wszyscy otrzymywali Efavirenz (600 mg 1 xdz) + 3 TC (150 mg 2 xdz lub 300 mg 1 xdz ) + • Wyższa częstość lipoatrofii • Gorsza odpowiedź wirusologiczna – Abacavir • Lepszy profil lipidowy • Większa częstość chorób definiujących AIDS Change From Baseline – Stawudyna 60. 9%* 47. 5% Abacavir + 3 TC + EFV (n=115) Stavudine + 3 TC + EFV (n=122) 0 – Stawudyna (30 lub 40 mg 2 xdz ) • Wyniki 96 -tydz. ITT *P=0. 05 24 48 Weeks 72 96 CD 4 Cell Gain (cells/mm 3) OT 294 263 Abacavir + 3 TC + EFV Stavudine + 3 TC + EFV 0 24 48 72 96 Weeks Podzamczer D, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 587.

Porównanie kombinacji: Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) i Efavirenz (EFV) z Retrowir/3 TC i EFV u dotychczas nieleczonych (Badanie 934 : tydzień 48) FTC/TDF (N=244) ZDV/3 TC (243) Liczba pacjentów <400 kopii 84% 73%a Nieskuteczność leczenia (CD 4) 16% 27% Niepowodzenie wirusologiczne 2% 4% <1% 3% suboptymalna odpowiedź wirusologiczna <1% Zgon Przerwanie leczenia z powodu AE <1% 4% <1% 9%b Wyniki „Rebound” Przerwanie leczenia: inne 10% b. p value = 0. 016 powody a. p value = 0. 002 14% JR Arribas et al ICAR 2005, IAS 2005

Terapia 3 NRTI

J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb 1; 41(2): 154 -159.

3 czy 4 leki w terapii pierwszorazowej?

Badania terapii arv gdzie >65% badanych uzyskało wiremię< 50 kopii/m. L COMBINE (NVP+ZDV/3 TC) 2 NN (NVP BID+d 4 T+3 TC) ZODIAC (EFV+ABC QD+3 TC) M 98 -863 (LPV/r+d 4 T+3 TC) ZODIAC (EFV+ABC+3 TC) CNA 30024 (EFV+ZDV+3 TC) 2 NN (NVP QD+d 4 T+3 TC) 2 NN (EFV+d 4 T+3 TC) CNA 30024 (EFV+ABC+3 TC) M 02 -418 (LPV/r+FTC+TDF QD) FTC 301 (EFV+FTC+dd. I QD) DMP 266 -043 (EFV+D 4 T+3 TC) CLASS (EFV+ABC+3 TC) ANRS 12 -04 (EFV+dd. I+3 TC) M 97 -720 (LPV/r+d 4 T+3 TC) Dart 1 (EFV+dd. I-EC+3 TC) GS 903 (EFV+d 4 T+3 TC) GS 903 (EFV+TDF+3 TC) ANRS 091 (EFV+dd. I+FTC)) NNRTI Boosted PI 40 50 60 % z VL < 50 w 48 tygodniu 70 80 90 100 Bartlett JA et al. , CROI 2005, Abstract 586.

• NRTI –toksyczność • Oporność wewnątrz klasy Strategie oszczędzające NRTI • NNRTI + PI(/r) • Podwójne PI(/r) • Monoterapia PI/r (Kaletra)

Podstawy do stosowania terapii oszczędzającej NRTI • toksyczność – kwasica mleczanowa, hiperlaktatemia – lipoatrofia – inne objawy uboczne • Oporność • Opornośc + Toksyczność

Podwójne wzmacnianie z SQV/r • Saquinavir/nelfinavir/r • Saquinavir/lopinavir/r 1000/1250/100 mg 2 xdz 1000/400/100 mg 2 xdz • Saquinavir/fosamprenavir/r 2 xdz 1000/700/100– 200 mg • Saquinavir/atazanavir/r 1600/300/100 mg 1 xdz

Czy obecnie mają zastosowanie zestawy oszczędzające „NRTI” ? ? ? Coraz więcej leków w grupie NRTI jest pozbawionych tego działnia (TDF, ABC, 3 TC, FTC) Ostatnie dane wykazały większa toksyczność PI/NNRTI np. LPV/r + EFV: głównie zaburzenia gospodarki lipidowej

Zestawy HAART u nieleczonych HIV RNA <50 copies/m. L 49 badań terapii trójlekowej Patients (%) – w latach 1994 - 2004 – 13, 147 nieleczonych Wyniki w 48 tygodniu 64%* 51%† 44% „Boosted PI” i NNRTI-zestawy Boosted PI NNRTI PI Triple Combination Regimens – „Boosted PI” – największe zwiększenie liczby CD 4 w porównaniu z wszystkimi klasami leków *P<0. 01 vs NRTI i PI. †P<<0. 05 vs PI. ‡P<0. 003 vs NNRTI, PI. §P<0. 05 vs NNRTI i PI. Change From Baseline lepsza odpowiedź wirusologiczna vs. NRTI i PI CD 4 Cell Gain (cells/mm 3) 209‡ 174 150§ 178 Boosted PI NNRTI PI Triple Combination Regimens Bartlett JA, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 586.

Kiedy zmienić terapię?

ARV terapia u doświadczonych arv pacjentów • Supresja wirusologiczna jest często problematyczna. • NNRTIs rzadko użyteczne u doświadczonych pacjentów. • Wybranie aktywnego NRTI – poprawa skuteczności. • Boostowane PI’s lub podwójne PI są często przydatne • Enfuvirtide!!

Zmiana terapii? • NNRTI- w zestawie : – Ponieważ niska bariera genetyczna NNRI taki zestaw powinien być zmieniony po wykazaniu niepowodzenia wirusologicznego najlepiej po wykazaniu oporności • PI-w zestawie based regimens: – PI’s z niską barierą genetyczną np. nelfinavir –zmiana terapii – „Boosted” PI maja wyższą barierę genetyczna – można obserwować

Terapia u „doświadczonych” pacjentów z trzema grupami leków TRIAL FUZEON z aktywnym PI/r TORO FUZEON + LPV/r RESIST FUZEON + TPV/r POWER FUZEON + TMC 114/r

RESIST: Tipranavir + Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir Viral Load Reduction >1 log 10 copies/m. L • Badanie otwarte • >2 PI • HIV RNA >1000 kopii/m. L • Bez restrykcji CD 4 • Nie leczonych Kaletra lub wrażliwych na Kaletre w czasie włączania 11% Ongoing Overall Lopinavir/Ritonavir Use at Randomization – Tipranavir + ritonavir lepsza odpowiedź wirusologiczna Viral Load Reduction >1 log 10 copies/m. L 46% Patients (%) – Nie wykazano różnicy w grupie 35%* Lopinavir/r 40%† 21% New • Wyniki w 24 tygodniu • w ogólnej analizie • W grupie pacjentów leczonych uprzednio Kaletrą lub z opornościa na kaletre 36% Patients (%) – 1483 leczonych pacjentów (NRTI, NNRTI, PI) Tipranavir/r 45% Tipranavir/r 40% 36%* Lopinavir/r 40%† 21% 13% Susceptible Resistant Overall Lopinavir Genotypic Availability Cooper D, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 560.

Terapia u „doświadczonych” z potwierdzona lekoopornością – Unikać dodania pojedynczego aktywnego leku NRTI – Jeżeli nie ma aktywnych opcji terapeutycznych: kontynuować ten sam zestaw 3 TC monoterapia Re-terapia zestawem wcześniej stosowanym Mega HAART Nowe leki : TPV ; TMC 114 ; Leki w badaniach Nie rekomendowane przerywanie terapii

Zmiana terapii u leczonych skutecznie

J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jul 1; 39(3): 313 -6.

Zmiana terapii arv u leczonych skutecznie • Badanie otwarte, prospektywne • CD 4: 473 komórek /mm 3 • HIV RNA: <200 copies/m. L • Bez uprzedniego niepowodzenia terapii lub oporności • Zmiana na: – Lopinavir/r + efavirenz (n=118) – Efavirenz + 2 NRTIs (n=118) • Zestaw oszczędzający PI Patients Without Endpoint (%) – 236 pacjentów, leczonych skutecznie pierwszym zestawem leków włączani w zawansowneym stadium choroby Time to Virologic Failure or Toxicity Related Discontinuation Lopinavir/ritonavir + efavirenz 2 NRTIs + efavirenz P=0. 0015 0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 Week mniej niepowodzeń wirusologicznych mniejszy odsetek przerwania z powodu toksyczności Fischl M, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.

Wyniki badania zmiany terapii u leczonych skutecznie c. d. • 70% opacjentów utrzymywało HIV RNA <50 kopii /m. L • Progresywny wzrost CD 4 w obu grupach • Zmiany metaboliczne – Lopinavir/ritonavir + efavirenz • Wzroste stezenia lipidów (P<0. 018) – Efavirenz + 2 NRTIs • Wzrost stęzenia glukozy (P=0. 053) i insuliny (P=0. 040) • Zmiana terapii utrzymywała skuteczność leczenia Fischl M, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.

Zmniejsza się częstośc niepowodzeń Terapii Pierwszorazowej • Dane z 5 kohort obserwacyjnych (1996 to 2002) • n=4, 143 Virologic Failure in 6 to 12 Months ITT – Niepowodzenie wirusologiczne (HIV RNA >500 copies/m. L) 6 do 12 months po rozpoczeciu ART. RT – – Homoseksualistów Pacjentów starszych Z niższą wiremią Bez AIDS w czasie włączania do ART. 42% 39% 34% 31% 30% Patients (%) • Częstość niepowodzeń wirusologicznych obniża się znacząco 1996 to 2002 (P<0. 001) • Zmniejszenie niepowodzeń wirusologicznych największe u: 40% 25% 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 (n=162) (n=841) (n=763) (n=735) (n=575) (n=599) (n=468) Year Started HAART Lampe F, et al. 12 th CROI. Boston, 2005. Abstract 593.

Antivir Ther. 2005; 10(7): 779 -90. Are specific antiretrovirals associated with an increased risk of discontinuation due to toxicities or patient/physician choice in patients with hepatitis C virus coinfection? Mocroft A, Rockstroh J, Soriano V, Ledergerber B, Kirk O, Vinogradova E, Reiss P, Katlama C, Phillips AN, Lundgren JD; Euro. SIDA Study Group. Pacjenci zakażeni HCV mają częściej przerywane terapie ze względu na toskyczność leków w porównaniu z grupa pacjentów bez HCV Nie wykazano różnic istotnie statystycznych pomiędzy stosowanymi lekami a częstościa działań ubocznych w grupie pacjentów zakażonych HCV.

2005 ARV Guidelines: Główne zmiany od września 2004 1. podwyższony próg wiremii HIV RNA z 55, 000 do 100, 000 kopii/m. L 2. Stawudyna przeniesiona do zestwów alternatywnych 3. Emtricitabine dodana jako lek preferowany w PI i NNRTI zestawach 4. Nevirapine NIE rekomendowana do leczenia u kobiet z CD 4 > 250 i mężczyzn z CD 4 > 400 5. Rifampicyna nie może być używana bezpiecznie z boostowanymi r/PI 6. Tenofovir + Didanosine nie powinno być używane 7. Kaletra 1 x dziennie dodana do leczenia ARV „naiwnych”

Czynniki wpływające na decyzje o wyborze terapii arv (indywidualizowanie terapii) • współwystępowanie innych chorób, lub podwyższone ryzyko ich wystąpienia – gruźlica, choroby wątroby, depresja, choroby serca, • przystawalność do leczenia • dogodne dawkowanie, • potencjalne działania uboczne, interakcje z innymi lekami • uprzednie leczenie, liczba CD 4; • płeć • możliwość ciąży.

Monitorowanie terapii Idealne: przed włączaniem do leczenia i co 3 -6 miesięcy Liczba CD 4 co 3 -6 miesięcy lub ze wskazań klinicznych Badanie kliniczne oraz morfologia, glikemia, profil lipidowy Pozostałe badania w zależności od stosowanych leków np. wydolność nerek u leczonych tenofovirem

Podsumowanie: Nie ma leku idealnego Nie ma terapii idealnej Nie ma idealnego czasu włączania terapii • Nie ma dotychczas kontrolowanych badań w pacjentów naive które wykazywałyby wyższość PI boostowanych nad schematami zawierającymi NNRTI. Najistotniejsze indywidualizowanie terapii

Problemy terapii na 2006 r Nowe zakażenia z lekoopornością – eliminacja wielu leków

Dyskusja- włączenie do leczenia • Uwzględnić % CD 4 jako wskaźnik do rozpoczęcia terapii ARV • gł. u chorych po splenektomii • Konieczność zapewnienia finansowania oznaczeń wiremii i CD 4

Dyskusja -Preferowane zestawy leków przy rozpoczynaniu terapii ARV • Jak w rekomendacjach DHHS

Dyskusja – NNRTI czy PI przy rozpoczynaniu terapii • Bez preferencji

Dyskusja cd – inne schematy terapeutyczne przy rozpoczynaniu ARV • Tylko w przypadkach uzasadnionych klinicznie, gdy nie mogą być stosowane „standardowe” schematy terapeutyczne

Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie • Jak było przedstawione

Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie • Jak było przedstawione