Mylome multiple aspects biologiques diagnostic stadification et implications

Myélome multiple: aspects biologiques, diagnostic, stadification et implications cliniques Dr Agnès Triffet CHU de Charleroi

Myélome multiple: maladie de Kahler Sara Newbury, 39 ans, 1844 Dr Otto Kalher

MM: généralités • Hémopathie maligne due à la prolifération tumorale de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse • Production par les plasmocytes tumoraux d’une immunoglobuline monoclonale ou un fragment d’immunoglobuline monoclonale (chaine légère libre) pouvant être décelée dans le sang et/ou dans les urines (protéines de Bence-Jones) • Age médian de diagnostic: 70 ans • Incidence: 5000 nouveaux cas/an 2% de tous les cancers 10% des cancers hématologiques • Maladie chronique, incurable, nécessitant un suivi à vie

Myélome multiple: points abordés • Aspects biologiques, histoire naturelle du myélome • Critères diagnostic • Mise au point • Stadification • Complications

Myélome: Aspects biologiques Histoire naturelle du myélome

MM: oncogenèse

Histoire naturelle du myélome MGUS Myélome asymptomatique SMM 3 -4% population > 50 ans Risque de progression vers MM: 10% par an les 5 premières années Risque de progression vers MM 0, 5 à 1 % par an, fonction de: - Type de protéine monoclonale - Ratio Kappa/Lambda - Plasmocytose médullaire - % anomalies phénotypiques Facteurs prédictifs de progression? Myélome multiple

Gammapathies monoclonales: évolution clonale Morgan, Nature, 2012

Myélome multiple: Critères diagnostic

Critères de diagnostic Association de 3 critères: • Présence dans la moëlle de ≥ 10% de plasmocytes monoclonaux • Présence d’une protéine monoclonale dans le sang et/ou dans l’urine (excepté dans le cas de myélome multiple non sécrétant) • Mise en évidence d’une lésion organique attribuée au myélome: critères CRAB - hypercalcémie (Ca sérique ≥ 11, 5 mg/dl), ou - insuffisance rénale (créatinine sérique > 1, 73 mg/dl) - anémie normochrome normocytaire arégénérative (Hb < 10 g/dl) - lésions osseuses: ostéolyse, ostéopénie sévère ou fractures pathologiques International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003; 121: 749 -57.

Myélome: cliniques Symptômes liés à: - Infiltration tumorale osseuse ou d’autres organes - Atteintes rénales dues à l’excès de chaines légères Aspects cliniques: - Anémie: 73% liée à l’envahissement médullaire ou à l’insuffisance rénale - Douleurs osseuses: 58% - Atteinte rénale: 48%

Diagnostic de myélome Critères CRAB: oui, mais… Il existe des nouveaux marqueurs associés à une haute probabilité de progression vers le myélome. Reconnaissance des ces nouveaux marqueurs = bénéfice dans le diagnostic et la prise en charge.

Pourquoi une mise à jour? SMM: groupe hétérogène → patients proches de MGUS → patients proches de MM Conséquences pour: → risque de progression → recommandations de suivi • IMWG 2003: CRAB: calcémie, insuffisance rénale, anémie, lésions osseuses Diagnostic du myélome basé sur des critères cliniques et biologiques • En 2014: Progrès techniques: imagerie, biologie Progrès thérapeutiques: bénéfice prouvé d’un traitement précoce Introduction de critères additionnels aux critères CRAB

IMWG 2014

Critères de diagnostic IMWG (2014) Myélome asyptomatique SMM Protéine monoclonale ≥ 30 g/L Ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24 h Et/ou 10% ≤ plasmocytes médullaires < 60% Et Absence d’événement définissant le myélome= Pas de critères CRAB, pas de nouveaux marqueurs Un rapport des chaînes légères libres Freelite Kappa/lambda < 0, 125 ou >8: facteur de progression vers le MM ou vers l’amylose Rajkumar, Lancet Oncol 2014

Critères de diagnostic IMWG (2014): MM Avant 2014, Kyle et al, Leukemia 2009 • Protéine monoclonale sanguines et/ou urinaire Et/ou • Plasmocytose médullaire > 10% 2014, Rajkumar et al, Lancet Oncol Critère non obligatoire dans la définition du myélome Permet de distinguer un myélome sécrétant/non sécrétant Plasmocytose médullaire > 10% ou plasmocytome médullaire ou extra médullaire + • Au moins un critère CRAB: Hypercalcémie Insuffisance rénale Anémie Lésions osseuses (bone) Au moins un signe CRAB (att organique liée à l’infiltration tumorale) Et/ou Au moins un biomarqueur de malignité - > 1 lésion focale à l’IRM - Plasmocytose médullaire ≥ 60 % - Ratio chaines légères ≥ 100

Myélome multiple: Mise au point Biologie Examen médullaire Imagerie médicale

Mise au point diagnostique standard • Biologie: - Hémogramme, Calcémie, créatinine, beta 2 microglobuline, LDH, Protéines sériques ↑ < Ig monoclonale, Electrophorèse des protéines sériques, immunofixation, dosage quantitatif des immunoglobulines, - Albumine, - Mesure des chaines légères dans le sérum (recommandé)

Techniques pour la détection du composant monoclonal • Electrophorèse des protéines sériques • Electrophorèse des protéines urinaires • Immunofixation sérique (confirmation de la monoclonalité et détermination de l’isotype) • Immunofixation urinaire • Dosage sérique Freelite des chaines légères libres

Mise au point diagnostique standard • Collecte urinaire de 24 heures: - Protéinurie de Bence-Jones - Clearance de la créatinine

Mise au point diagnostique standard: examen médullaire Ponction et biopsie médullaire Examen essentiel au diagnostic • Morphologie: % de plasmocytes (critère diagnostic) • Immunophénotypage: Détection de la chaine kappa ou lambda dans le cytoplasme Cytométrie de flux: CD 38, CD 45, CD 56, CD 19, kappa et lambda • Biologie moléculaire • Cytogénétique: FISH, intérêt dans la stratification IMMWG 2009 Guidelines for risk stratification in myeloma

Mise au point diagnostique standard: imagerie médicale Evaluation de l’infiltration osseuse • CT Scan total body low dose • IRM du rachis Examen plus sensitif que la radiologie standard Qualité des images du squelette axial Discrimination entre le myélome et la moelle normale Diagnostic des compressions médullaires Diagnostic des nécroses osseuses de la tête fémorale Détection de dépôt de chaines légères ou de dépôts d’amylose dans le cœur ou d’autres tissus Diagnostic différentiel entre un MGUS et un plasmocytome Monitoring de la réponse • PET Scan IMMWG 2009 Guidelines for risk stratification in myeloma

Stadification

Stadification de Salmon-Durie (1975) Stade 1 Stade 2 Stade 3 Myélome de faible Myélome de masse Myélome de haute masse tumorale intermédiaire masse tumorale Pic monoclonal Ig. G (g/L) Ig. A (g/L) Chaine légère urinaire BJ (g/24 h) < 50 < 30 <4 > 70 > 50 > 12 Hémoglobine (g/dl) > 10 < 8, 5 Calcémie (mmol/L) <3 >3 Lésions osseuses absence > 3 lésions Sous-classification: - Stade A: fonction rénale normale - Stade B: existence d’une insuffisance rénale (créatiniémie > 2 g/dl) Evaluation de la charge tumorale

Classification ISS (International Staging System) Survie médiane Stade 1 Β 2 microglobuline > 3, 5 mg/L Et albumine ≥ 3, 5 g/dl 62 mois Stade 2 Ni stade 1 -3 B 2 micro < 3, 5 et alb < 3, 5 Ou B 2 micro entre 3, 5 et 5, 5 45 mois Stade 3 B 2 microblobuline > 5, 5 mg/L 29 mois Patients > 65 ans JCO 2005; 23 : 3412 -3420

Classification ISS (International Staging System) Avantages - Pronostic - Test sanguin - Simple (pas besoin de labo spécialisé) - Reproductible Désavantages - Établie avant l’arrivée des nouveaux agents chimiothérapeutiques - Absence de détection des patients ayant une cytogénétique à haut risque

Myélome multiple Complications

Complications du myélome Atteinte osseuse: hyper. Ca Lésions lytiques, ostéoporose Fractures pathologiques Complications ostéo-neurologiques Infiltration médullaire: Anémie Insuffisance médullaire globale (pancytopénie) Myélome multiple Ig monoclonale: Sérum: syndrome d’hyperviscosité, troubles de l’hémostase, cryoglobulines Urine: IR Tissus: amylose Hypogammaglobulinémie: infections

Myélome multiple et hypercalcémie

Myélome multiple et lésions osseuses • 80 -90% des patients myélomateux développent des lésions osseuses • - Incidences des événements osseux: Douleur osseuse (80%) Fractures pathologiques (65%) Hypercalcémie (20%) Compression médullaire (15%) Berenson. Best practice & Res Clin Haematol. 2005: 18: 653

• Physiopathologie de l’hypercalcémie dans le myélome multiple Destruction osseuse induite par une activité ostéoclastique • Production de facteurs de croissance par les cellules myélomateuses qui stimulent les ostéoclastes: - IL-6 - RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) - protéine inflammatoire 1α des macrophages (MIP-1α) - TNFs (tumor necrosis factors) - IL-3 → Résorption focale des os (lésions lytiques) et libération de Ca dans le milieu extracellulaire • Absence d’activité ostéoblastique stimulant la formation osseuse (Ph alc peu élevées) • Absence d’augmentation du PTHr. P (↔ hyper. Ca due aux tumeurs solides)

Clinique de l’hypercalcémie dans le myélome multiple • • • Signes généraux: asthénie Signes rénaux: polyurie, polydipsie Signes digestifs: Urgence vitale Anorexie Nausées, vomissements Constipation Signes neuro-psychiques: Apathie, somnolence Altération de la conscience (confusion, psychose, coma) Signes cardio-vasculaires: raccourcissement de QT à l’ECG Découverte fortuite

Prise en charge de l’hypercalcémie dans le myélome multiple • Hyperhydratation IV: Na. Cl 0, 9% 1 -2 L en 1 h • Furosémide 20 mg 3/j • Corticoïdes 40 mg 3/j • Biphosphonates (inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique) - 1° génération: Clodronate, Clastoban®: 4 -6 mg/kg dans Na. CL 0, 9% en 3 -6 h - 2° génération: Pamidronate, Arédia® 90 mg dans 1 L de Na. Cl 0, 9% - 3° génération: Acide zolédronique, Zométa®: 4 mg dans 100 cc Na. Cl 0, 9% en 15 minutes Ibondronate

Traitement avec des biphosphonates: rôle du Pamidronate, Arédia®

Acide zolédronique, Zométa® versus Pamidronate, Arédia®

L’acide zolédronique améliore les événements osseux indépendamment de la présence de lésions osseuses au diagnostic

L’acide zolédronique augmente significativement la survie globale

Complications des biphosphonates • Toxicité rénale (nécrose tubulaire) • Ostéonécrose de mâchoires

Ostéonécrose des mâchoires • - Prévention: Information au patient et au dentiste Examen dentaire tous les 6 à 12 mois Eviction d’acte dentaire invasif Maintien d’une bonne hygiène buccale • - Traitement: Éviter toute chirurgie invasive Arrêt des biphosphonates antibiothérapie

Dénosumab, Xgeva® Anticorps monoclonal Ig. G 2 qui cible le RANK/RANKL. - Inhibition de la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes - Diminution de la destruction et résorption osseuse - Diminution de la probabilité de fractures - Diminution du relargage de calcium osseux

Conclusions de l’étude • Objectif 1 aire: non-infériorité du denosumab, Xgeva® par rapport à l’acide zolédronique, Zométa® • Absence de différence de la survie entre les 2 groupes. • Survie sans événement plus longue dans le bras dénosumab (10, 7 mois) • Effets secondaires: - Toxicité rénale plus élevée en cas d’acide zolédronique, Zométa® - Hypocalcémie plus fréquente en cas de denosumab, Xgeva®

Que retenir? • Myélome multiple: pathologie pluri-médicale: néphrologie, médecine interne, onco-hématologie, orthopédie, rhumatologie, radiologie, gériatrie… • Maladie chronique, incurable • Nouvelles avancées concernant les critères de diagnostic avec comme conséquence une prise en charge thérapeutique adaptée, plus précoce et personnalisée

Merci pour votre attention