mutazioni puntiformi Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale
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mutazioni puntiformi Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)
Malattie genetiche da mutazione in 1 allele Le mutazioni monoalleliche possono causare disordini a trasmissione dominante o recessiva legata all’X negli uomini • • • Se la malattia a trasmissione dominante è grave in età fertile e pertanto limita o annulla la capacità riproduttiva (bassa fitness), le mutazioni monoalleliche sono nuove e spesso distribuite in modo casuale Se la malattia dominante non è grave in età fertile e non limita in alcun modo la capacità riproduttiva (normale fitness), le mutazioni monoalleliche sono ereditate da un genitore e spesso si tramandano da molte generazioni Se la malattia è recessiva legata all’X ed è letale ha una vita media di tre generazioni, perché le donne trasmettono gli alleli mutati in eterozigosi e gli uomini li eliminano
eredità autosomica dominante a penetranza completa (malattia che non modifica la fitness)
Cos’è una mutazione causativa? Una variazione della sequenza del DNA …. • . . che è trovata solo negli individui affetti • . . che non è mai ritrovata in quelli non affetti • . . che spiega il processo patologico • . . che, quando corretta per tempo, fa recuperare un fenotipo normale
…. che è trovata solo negli individui affetti. . che non è mai ritrovata in quelli non affetti penetranza incompleta che è ritrovata più frequentemente negli individui affetti rispetto ai non affetti…
sostituzioni • le sostituzioni sono indicate dal carattere “>”. Ad esempio, 76 A>C indica che in posizione 76 un’adenina è sostituita da una citosina 88+1 G>T (oppure IVS 2+1 G>T) indica che una guanina è sostituita da una timina in posizione +1 dell’introne 2, posizionato tra i nucleotidi 88 e 89 del c. DNA 89 -2 A>C (oppure IVS 2 -2 A>C) indica che un’adenina è sostituita da una citosina in posizione -2 dell’introne 2, posizionato tra i nucleotidi 88 e 89 del c. DNA
Numerazione dei nucleotidi Nucleotidi del c. DNA • Il nucleotide +1 è la A dell’ ATG-codone di inizio della traduzione • Il nucleotide che precede al 5' l’ATG-codone di inizio della traduzione è denominato -1; non esiste una base 0 • Il nucleotide che segue al 3' il codone di terminazione è denominato *1
mutazioni SNPs teoricamente previste T>A o G , C>G or A G>T o C , A>T or G trasversioni transizioni T>C, C>T, G>A, A>G 46, 000 trasversioni transizioni 12, 000 trasversioni transizioni SEA 3057
Il meccanismo più comune di mutazione NH 2 H 3 C N Cytosine H 3 C N N O O metilazione N O deaminazione 5 -methylcytosine CG CG NH TG CA N O Thymine
mutazioni puntiformi missenso • Le mutazioni missenso sono quelle in cui il cambiamento determina nel prodotto proteico la sostituzione di un aminoacido con un aminoacido differente • Sebbene queste alterazioni generalmente non provochino conseguenze nella funzionalità della proteina (polimorfismi o varianti) , ci sono casi in cui anche una minima alterazione può avere conseguenze gravi
acrocefalosindattilia sindrome di Apert • 1: 65. 000 alla nascita • craniosinostosi, volta cranica a forma conica • ipertensione endocranica • ritardo mentale • ipoplasia della parte centrale della faccia • sindattilia delle dita delle mani e dei piedi • sordità e atrofia ottica
acrocefalosindattilia sindrome di Apert • tutti i pazienti hanno la stessa mutazione Apert (Cys 755 Gly) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR 2) • la mutazione è in eterozigosi • de novo • cromosoma 10 q 26 • la sindrome è allelica con Crouzon e Pfeiffer
sindrome di Pfeiffer • alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer (Cys 342 Arg) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR 2) • altri la mutazione Pro 252 Arg in FGFR 1 • la mutazione è in eterozigosi • de novo • cromosoma 10 q 26 • la sindrome è allelica con Crouzon e Apert
disostosi cranio facciale sindrome di Crouzon • alcuni pazienti hanno la mutazione (Cys 342 Tyr) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR 2) • la mutazione è in eterozigosi • de novo • cromosoma 10 q 26 • la sindrome è allelica con Pfeiffer e Apert con alcune mutazioni in comune
acondroplasia • • nanismo dismorfico (1: 35. 000) arti corti e testa sproporzionatamente più grossa fronte prominente e naso appiattito altezza media 130 cm nei maschi 125 cm nelle femmine • La mutazione è in eterozigosi • Gly 380 Arg nel recettore 3 del "fibroblast growth factor" (FGFR 3) a 4 p 16. 3 • autosomico dominante a penetranza completa
acondroplasia • La mutazione conferisce una funzione aumentata al recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosinchinasi di membrana • In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila trasducendo un segnale con la funzione di rallentare la proliferazione dei condrociti e quindi la crescita ossea • Topi senza il gene FGF 3 R hanno ossa lunghe e vertebre allungate
frequenza relativa di mutazioni de novo che causano acondroplasia i rapporto all’età paterna
numero di divisioni nelle linea germinale maschile
ipocondroplasia • L'ipocondroplasia ha caratteristiche simili all'acondroplasia, ma di gravità minore con un coinvolgimento craniofacciale inferiore. L'altezza può risultare ai limiti della norma e la malattia viene spesso non diagnosticata. • L'ipocondroplasia è meno omogenea: circa il 70% dei casi è dovuto alla sostituzione N 540 K del gene FGFR 3, mentre non si conosce la mutazione nel restante 30%.
mutazioni puntiformi nonsenso • La mutazione nonsenso è quella in cui la modificazione nucleotidica provoca la creazione di un tripletta di stop, che blocca la sintesi della proteina prematuramente. • In questo caso, la funzionalità della proteina dipenderà dalla posizione dello stop.
Mutazioni dei codoni umani (mutazioni independenti nei geni F 8, F 9, L 1 CAM, OTC, BTK)
mutazioni nonsenso UAA UAG UGA Su 731 mutazioni independenti SEA 3063 in 9 patologie del cromosoma X
mutazioni frame-shift • Le mutazioni frame-shift o di slittamento del modulo di lettura consistono nell’inserzione o delezione di un numero di nucleotidi non divisibile per 3 (1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, ecc. ) conseguente sfasamento della cornice di lettura delle triplette dell'RNA messaggero. • Questa mutazione determina la traduzione non corretta della proteina a valle della mutazione.
mutazioni eterozigoti di PAX 3 Waardenburg
mutazioni eterozigoti di PAX 3 Waardenburg • sordità (o deficit uditivo di vario livello) bilaterale, • modifiche nella pigmentazione, sia dei capelli (albinismo parziale, in genere piebaldismo) che della pelle, • anomalie nello sviluppo dei tessuti derivati dalla cresta neurale • lateralizzazione del canto mediale • diverso colore degli occhi (eterocromia), di solito uno marrone e l'altro blu
Motivi classici di splicing
exon Normal 5’ss 3’ss exon IVS Splicing Abnormalities 5’ss mutation; exon skipping 3’ss mutation; exon skipping 5’ss mutation; use of cryptic 5’ss 3’ss mutation; use of cryptic 3’ss Activation of cryptic 5’ss and use of cryptic 3’ss Activation of cryptic 5’ss Splicing enhancer mutation Lariat structure branchpoint 5’ss 3’ss IVS exon
Progeria Hutchinson-Gilford • invecchiamento precoce • bassa statura, pelle rugosa • calvizie, assenza di tessuto adiposo • aterosclerosi ed infarto
Progeria Hutchinson-Gilford • nuova mutazione in eterozigosi del gene lamina A • la mutazione è in eterozigosi • de novo • cromosoma 1 q 23 • La mutazione non cambia l'aminoacido glicina G 608 G, ma introduce un sito donor di splicing GGT che fa perdere 50 aminoacidi alla proteina • sperimentazione con inibitori di farnesil-trasferasi
Malattie genetiche da mutazione in 2 alleli Le mutazioni bialleliche possono causare disordini a trasmissione autosomica recessiva • • • Se la malattia a trasmissione recessiva è grave in età fertile e limita o annulla la capacità riproduttiva (bassa fitness), le mutazioni non si estinguono comunque perché i portatori sani sono 10 -10. 000 volte più numerosi degli affetti Le mutazioni in genere si trasmettono da 100 -1000 generazioni, mentre le nuove mutazioni sono rare Solo se la malattia è biallelica le mutazioni hanno una firma etnica che caratterizza una località di origine e un fondatore comune eterozigote sano
Malattie da 2 alleli • L’alto numero di portatori è un fattore di rischio per l’eterozigosi composta (due mutazioni differente nei due alleli). Questo potrebbe essere causato da una fitness migliore degli eterozigoti nei confronti di un fattore negativo vedi A • La consanguineità è un fattore di rischio per l’omozigosità (due alleli identici) anche se la mutazione è rarissima vedi B
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