MUTATII GENETICE Cuprins 1 2 3 4 5

MUTATII GENETICE

Cuprins Ø Ø Ø 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Mutatii genetice si cromozomiale Modificari patologice ale cariotipului uman Maladii genetice Polidactilie Sindactilie Diabetul insipid Hemofilia Daltonismul Tipatul pisicii (Cri du chat) Sindromul Marfan Albinismul Clonarea Sindromul Down sau Trisomia 21 Malformatii fetale Anemia falciforma Guta Sindromul trisomiei 18 (Edwards) Sindromul trisomiei 13 (Patau)

Mutatii l l Mutatia -cu un termen mai larg, schimbarea-este un atribut al tuturor fiintelor vii. Acestea toate au capacitatea de a transforma si astfel de a se schimba, de a se transforma si astfel de a evolua. Mutatia este, de fapt, raspunzatoare in mare masura de variabilitatea lumii vii. Mutatiile, aceste schimbari bruste care au loc in materialul genetic al unui individ si care se transmit ereditar, reprezinta intr-adevar sursa de variatie si temelia pe care se cladeste evolutia.

l Ele se acumuleaza in timpul a zeci de mii de generatii, pe parcursul formarii si constituirii speciei respective. l Mutatiile pot aparea spontan cu o anumita frecventa in mod natural la orice fiinta vie sau poate fi rezultatul inducerii experimentale cu ajutorul diferitilor agenti mutageni - artificiala. Fie ca sunt naturale sau induse, ele pot afecta practic orice organ al plantei sau al animalului respectiv. Omul nu este nici el ferit de aceste schimbari si este supus acelorasi efecte pozitive sau negative, dupa cum mutatiile sunt: folositoare sau daunatoare.

Mutatiile genice l Pot afecta intreaga gena sau doar anumite perechi de nucleotide din segmentul de ADN

Mutatiile cromzomiale l l l Sunt determinate de modificari structurale Ca urmare apar cromozomi restructurati ca: marime, continut si pozitie a genelor Se pot manifesta sub forma de: deletii, duplicatii, inversii, translocatii

Translocatie Inversie a b b a

Mutatii genomice l l Afecteaza genomul sau complementul cromozomial in totalitate Determina marirea sau micsorarea numarului de cromozomi dintr-un genom (ex. Poliploidii, aneuploidii)

Factorii mutageni I. Factori fizici - Radiatiile ultarviolete, Rontgen, gamma, alfa, beta, X II. Factori chimici - Substante chimice, medicamente, droguri III. Factori biologici - virusuri

Modificari patologice ale cariotipului uman l l l Cariotipul uman normal La om exista 2 n=46 cromozomi, asezati in sapte grupe notate cu majuscule de la A la G. Se presupune ca, cariotipul uman provine din cariotipul maimutelor antropoide, care au 2 n=48 cromozomi. Modificarile patologice ale cariotipului uman sunt aberatiile numerice: POLIPLOIDIE, ANEUPLOIDIE si RESTRUCTURARILE CROMOZOMIALE.

Cromozomii umani

l l l Poliploidia reprezinta multiplicarea numarului de genomuri. Este letala la om si nu s-a intalnit decat la embrionii eliminati prin avort spontan. Aneuploidia reprezinta variatia numarului de cromozomi dintr-o anumita pereche. Aceasta este de doua tipuri: autozomala, cea care afecteaza cromozomii corpului si heterozomala, cea care afecteaza heterozomii (cromozomii sexului). Restructurarile cromozomiale reprezinta maladii genetice: maladia “Tipatul pisicii”, are loc pierderea partiala a bratului scurt a cromozomului 5.

Maladiile genetice ereditare Pot fi: - dominante: polidactilia, sindactilia, diabetul insipid - recesive: albinismul - Semidominante: anemia falciforma

Maladii metabolice dominante 1. Polidactiile sunt malformatii congenitale, in general ereditare, caracterizate prin existenta unui deget supranumerar la mana sau la picior, rareori mai mult de unul. Femeile insarcinate vor avea de acum incolo un motiv in plus sa se lase de fumat. Intr-unul dintre cele mai mari studii de acest tip, chirurgii plasticieni au descoperit ca fumatul in timpul sarcinii creste riscul de a da nastere unui copil cu deficiente la degetele de la maini sau de la picioare.

2. Cunoscute sub numele polidactilie, sindactilie si adactilie, aceste deformatii sunt printre cele mai intalnite anormalitati congenitale. Polidactilia implica prezenta a mai mult de cinci degete, sindactilia se manifesta prin lipirea degetelor, iar adactilia - prin lipsa lor.

3. Diabetul insipid denumeste o perturbare a bilantului hidrosalin datorita reabsorbtiei deficitare a apei la nivelul renal ca urmare a secretiei insuficiente de hormon antidiuretic din hipofiza posterioara (DI central sau neurogen) sau a lipsei de raspuns a rinichiului la ADH (diabet insipid nefrogenic) si care se caracterizeaza prin poliurie cu urina de densitate joasa (<1005), hiperosmolaritate plasmatica si polidipsie.

Maladii recesive autozomale Albinismul este o maladie aparuta la nastere si consta prin disparitia totala a pigmentului pielii. Persoanele cu albinism au pielea si parul alb, ochii roz si culoarea obrajilor roz sau albastru deschis. Sunt sensibile la razele soarelui. Boala este provocata de o gena recesiva, autozomala, ceea ce inseamna ca frecventa maladiei este aceeasi la ambele sexe. Albinismul la oameni

l Abilitatea unei persoane de a-si forma pigment in piele, par si ochi depinde de prezenta unei alele particulare (A); lipsa acestei abilitati duce la albinism care este cauzat de o alta alela (a) a aceleasi gene. Efectele alelei A sunt de dominantaale alelei a, de recesivitate. Asadar, persoanelor heterozigote (Aa), ca si cele homozigote (AA) pentru alela producatoare de pigmenti, au pigmentatie normala. Persoanele homozigote pentru alela ce rezulta din lipsa pigmentului (aa) sunt albinotici. Albinismul la animale

Hemofilia A - se caracterizeaza prin absenta unor factori (factorul VII) necesari pentru coagularea sangelui. Hemofilia tip A este un sindrom hemoragipar sever care apare la copii de sex masculin si este dependenta de transmiterea unei gene anormale legata de cromozomul „X”. Maladii recesive heterozomale

Daltonismul, este o stare patologică, o tulburare a vederii cromatice, constând în incapacitatea deosebi unele culori de altele (mai ales roşul de verde), deoarece fie receptorul responsabil pentru culoarea verde fie cel pentru culoarea roşie nu funcţionează deloc. Daltonismul este o boală congenitală cauzată de o defecţiune a retinei sau a unei porţiuni din nervul optic. Deşi boala este moştenită pe linie maternă, de daltonism sufera în special bărbaţii. este o maladie determinata de o gena

Maladii autozomale recesive Anemia falciforma - consta in inlocuirea hemiglobinei normale (Hb. A) primtr-o mutatie intro- hemoglobina anormala (Hb. S). - Eritrocitul ia forma de secera - In forma homozigota acest caracter este letal l

Tipatul de pisica, un nume sugestiv pentru un sindrom cu totul caracteristic. Foarte probabil s-a observat de mult ca la cateva de mii de nou-nascuti apare un copil al carui planset seamana cu mieunatul unei pisici. Tipatul de pisica este conditionat de dezvoltarea anormala a laringelui, mai exact de o hipoplazie laringiana. Este un tipat slab si ascutit. Dupa cateva saptamani dispare, de obicei. Foarte rar se mai aude si la copii de un an sau putin mai mari. - maladia se datoreaza deletiei partiale a bratului scurt a cromozomului 5

Sindromul Marfan este determinatã de o anomalie a genei fibrilin localizatã pe cromozomul 15. E cunoscut pentru producerea staturii mult prea inalte, a oaselor fragile iar la persoanele grav afectate, a bolilor de inima. Osteogeneza imperfecta produce oase usor de fracturat, statura scunda, dinti galbeni sau maro, piele subtire si surzenie la maturitate. Face albul ochilor sa devina sangeriu. Maladiile scheletice si musculare sunt adesea transmise de o singura gena. Distrofia muschilor, ca si atrofia muschilor, maladii care variaza de la usoara la grava, sunt de asemenea rezultate ale afectarii unei singure gene.

Sindromul Down (trisomia 21) este o boala genetica, cromosomiala Organismul uman are 23 perechi de cromosomi: 22 autozomi si doi cromosomi sexuali (la femei 22+ XX, la barbati 22+ XY). Fiecare celula din organism poseda deci 46 cromosomi cu exceptia celulelor sexuale (ovul/spermatozoid) care au jumatate din setul cromosomial (ovulul: 22+X, spermatozoidul: 22+X sau 22+Y). La unirea dintre spermatozoid si ovul va rezulta o celula cu un set complet cromosomial (44+XX sau 44+XY).

l In cazul Trisomiei 21 fiecare celula al organismului poseda trei cromosomi 21. Acest extra cromosom 21 provine din ovul sau spermatozoid. Se presupune ca in timpul formarii celulelor sexuale cei doi cromosomi 21 nu se separa (nondisjunctie). In timpul fertilizarii, la fuziunea dintre ovul si spermatozoid (in mod normal fiecare cu 23 cromosomi) unul va avea un cromosom in plus in pozitia 21 rezultind o celula cu 47 cromosomi. Aceasta celula, cu dezvoltarea embrionului se multiplica, fiecare celula va avea 47 cromosomi, dezvoltindu-se sindromul Down.

l Cauze Au fost emise mai multe teorii in legatura cu etiologia acestei boli dar cauza exacta nu este inca cunoscuta. Probabil intervin mai multi factori ca: tulburari hormonale, radiatii, infectii virale, probleme imunologice dar factorul cel mai implicat este virsta mamei. Probabilitatea ca copilul va avea sindrom Down creste direct proportional cu virsta mai inaintata a mamei. La 20 ani riscul este 1 la 1600, la 35 ani 1 la 365, la 40 ani 1 la 100. Riscul ca si al doilea copil sa se nasca cu sindrom Down este 1 la 100.

l TESTE PRENATALE PENTRU IDENTIFICAREA SINDROMULUI DOWN Teste “screening”: se determina din singele matern alpha-fetoproteina, h. CG (human chorionic gonadotropin) si estriolul neconjugat. Rezultatul acestor determinari impreuna cu virsta mamei ne permite sa estimam riscul aparitiei sindromului Down. Aceste teste se efectueaza intre saptamina 14 si 16 al sarcinii. Echografia abdominala: permite detectarea unor semne caracteristice acestei boli: ingrosarea pielii pe partea posterioara a gitului, modificari ale membrelor, diminuarea diametrului capului, boli congenitale inimii, probleme gastrintestinale. Teste diagnostice: se aplica daca testarile amintite mai sus trezesc suspiciunea sindromului Down. Amniocenteza si CVS (chorionic villus samplingexaminarea vilozitatilor coriale) sint testele diagnostice cel mai des utilizate.

Malformatiile fetale sunt produse de anumite substante chimice, infectii, stari alterate ale sanatatii materne, si care actionand asupra fatului pot afecta dezvoltarea normala intrauterina a acestuia. Toate aceste cauze enumerate anterior poarta numele de AGENTI TERATOGENI. Inducerea malformatiilor fetale de catre acesti agenti depinde de predispozitia genetica materna si fetala, de stadiul dezvoltarii fatului la momentul expunerii, de calea de actiune si durata in timp a expunerii la respectivul agent teratogen.

l Initial exista o perioada rezistenta care dureaza din ziua 0 pana in ziua a 11 -a a vietii intrauterine, perioada in care fatul respecta legea “totul sau nimic” si anume fie va fi omorat de catre agentul teratogen, fie va supravietui neafectat. Apoi urmeaza perioada de maxima susceptibilitate, din ziua a 11 -a pana in ziua a 57 -a a gestatiei, perioada in care loc formarea organelor si care este deci cea mai sensibila la efectele adverse ale teratogenului. Din ziua a 57 -a, organele sunt formate si doar cresc in marime. Urmeaza perioada de susceptibilitate redusa in care un agent teratogen produce doar tulburari ale cresterii sau ale functionarii organelor. Cauzele malformatiilor sunt foarte variate dar este deosebit de interesant ca in proportie de 65 % ele au cauze necunoscute. Aproximativ 25 % au cauze genetice si doar in 10 % din cazuri pot fi incriminati factori ca medicamentele si substantele toxice, radioactivitatea, anumite infectii intrauterine, tulburari ale metabolismului matern. l

l Factori teratogeni 1. IRADIEREA. Expunerea la radiatii poate fi acuta si in doze mari, ca in cazul unui accident nuclear, sau poate fi cronica, repetata dar in doze mici, ca in cazul iradierii la locul de munca sau a radiografiilor efectuate in scop de diagnostic medical. In primul caz pot apare avort spontan sau o serie de probleme ca retard mental, dezvoltare necorespunzatoare, leucemie fetala. In ceea ce priveste iradierea cronica in scop de diagnostic medical, riscul de aparitie a malformatiilor este destul de redus chiar si in situatia efectuarii a mai multor radiografii.

l Explozia de la Cernobil a provocat mutatii genetice transmisibile Oamenii de stiinta au anuntat ca au obtinut dovezi potrivit carora doze reduse de radiatii pot provoca modificari multiple ale ADN-ului uman, care se transmit la generatiile urmatoare. Observatiile au la baza studiile facute in randul copiilor nascuti dupa accidentul nuclear de la Cernobil. Savantii au descoperit o crestere "neasteptat de mare" a numarului mutatiilor in randul copiilor ai caror parinti au participat la operatiunea de curatire a reactorului ce a explodat in 1986 si care au fost conceputi dupa aceasta data. Ei au precizat ca, desi s-a banuit de multa vreme ca expunerea la radiatii ionizante provoaca mutatii in ADN-ul uman, evenimente de tipul bombelor atomice detonate in Japonia nu pareau sa aduca dovezi in privinta unor defecte genetice semnificative.

2. MEDICAMENTE SI DROGURI. In ceea ce priveste medicamentele si drogurile, exista o lista surprinzator de redusa de agenti dovediti a avea un potential teratogen. Anumite substante insa trebuie evitate cu grija atunci cand o femeie doreste sa ramana insarcinata. Doze mari de vitamina A, alcoolul, cafeina, steroizii. O serie de vaccinari cum ar fi cea impotriva rubeolei nu trebuie facute la femeia insarcinata sau care de gand sa procreeze in urmatoarele 3 luni.

3. HIPERTERMIA. Studii recente sugereaza ca temperatura corpului matern la valori de peste 39 grade Celsius intre saptamanile 4 si 14 de gestatie ar putea avea un efect teratogen. Malformatiile care pot sa apara din aceasta cauza sunt tulburari de dezvoltare, defecte neurologice si retard mental, anomalii faciale si ale membrelor. Este bine de asemenea ca in aceasta perioada, sa fie evitata folosirea saunelor.

4. AFECTIUNI MEDICALE MATERNE. Femeile cu anumite afectiuni medicale ar trebui sa fie prevenite de riscul teratogenic al acestora, risc produs atat de tratamentul necesar bolii respective cat si de boala in sine. Una dintre aceste afectiuni este diabetul. Femeile cu diabet insulino-dependent au o incidenta crescuta de producere de malformatii fetale cum ar fi : defecte ale scheletului, gastrointestinale, neurologice, renale, cardiace si nervoase. Cele mai multe probleme apar daca intre saptamanile 3 si 6 de gestatie exista valori crescute ale glicemiei. Cele mai frecvente malformatii care apar sunt defectele septale cardiace si insuficienta dezvoltare a portiunii terminale a maduvei spinarii si a membrelor inferioare. Evaluarea riscului se poate face fie prin determinarea alfafetoproteinei, fie a anumitor lanturi constituiente ale hemoglobinei. Supravegherea echografica este necesara.

5. INFECTIILE. Expunerea la infectiile virale in timpul graviditatii a fost recunsocuta ca fiind o cauza semnificativa a aparitiei malformatiilor. Rubeola determina pneumonii, encefalite, tulburari neurologice ca microcefalie, retard mental si motor, tulburari cardiovasculare ca defecte septale sau stenoze arteriale, defecte oculare precum cataracta, orbirea, modificari retiniene, microoftamia. Citomegalovirusul este un virus vedeta foarte raspandit si care infecteaza aproximativ 1 %-2 % din feti. Cele mai mari defecte apar in primele saptamani de sarcina : microcefalie si hidrocefalie, tulburari retiniene, calcificari cerebrale, retard mental, afectiuni cutanate, cardiace. Totusi, dintre mamele seropozitive cu o infectie recurenta, doar 1 % vor transmite infectia la fat, 99 % dintre acestia fiind normali la nastere.

Alte infectii virale cu potential teratogen sunt cele date de varicela sau enterovirusuri. Toate aceste probleme apar datorita faptului ca virusurlie enumerate anterior pot sa strabata bariera feto-placentara si sa intre in circulatia fetala determinand malformatiile respective.

Sindromul trisomiei 18 (Edwards) Sindromul trisomiei 18 afecteaza unul din 8000 de nou-nascuti. Copiii afectati au greutate mica la nastere, iar capul, gura si falcile lor sunt mici. Mainile lor, de obicei, au pumnii stransi, cu pozitii anormale degetelor. Pot avea si malformatii ale coapselor si picioarelor, probleme cu inima si rinichii, precum si retard mintal. Cam 5% dintre acesti copii traiesc mai mult de un an.

15. Sindromul trisomiei 13 (Patau) Sindromul trisomiei 13 afecteaza unul din 20000 de nounascuti. El duce la aparitia buzei despicate, a degetelor flexate, cu degete suplimentare, a hemangioamelor (malformatii ale vaselor de sange) pe fata si pe gat si la multe anomalii structurale craniului si fetei. Poate provoca si malformatii ale coastelor, inimii, organelor abdominale si ale organelor sexuale. Supravietuirea pe termen lung este putin probabila.

Guta este una dintre cele mai frecvente forme de artrita, adica de inflamatie a unor articulatii. Este de fapt o boala a intregului organism, provocata de cresterea nivelului de acid uric, care la nivelul articulatiilor provoaca inflamatie, edem (umflare) si durere. Acidul uric este produsul final al catabolizarii purinelor din corp si a celor din alimentatie. Purinele sunt structuri proteice care intra in compozitia acizilor nucleici, deci sunt “caramizile” ce formeaza ANDul. Practic, purinele exista in toate alimentele de origine animala, in special carnea si organele. Problema cu acidul uric este ca acesta nu poate fi metabolizat, ci trebuie eliminat ca atare. Guta apare fie atunci cand ficatul produce in exces acid uric, fie cand alimentatia este bogata in carne rosie si exista un exces de acid uric ce nu poate fi eliminat prin filtrare renala. In ambele situatii se instaleaza hiperuricemia. In timp, acidul uric cristalizeaza la nivelul articular, in special la nivelul articulatiei metatarso-falangiene (adica degetul mare de la picior) si la nivelul gleznei. Pe langa cauzele de natura genetica si excesul de alimente de origine animala, obezitatea, consumul de cantitati mari de alcool, unele medicamente pot fi cauze de guta.

Asa cum spuneam, simptomele cele mai frecvente ale gutei sunt inflamatia, edemul si durerea articulara, ce apare in special la mobilizare. Manifestarile pot aparea la 2 -3 articulatii simultan, insa de obicei afecteaza cate o articulatie pe rand. Exista pozibilitatea ca dupa primul atac de guta, pacientul sa beneficieze de o perioada fara manifestari, care dureaza si 5 -10 ani. O alta manifestare a gutei sunt tofii gutosi, adica niste depuneri de acid uric sub piele, in special la nivelul pavilionului urechii, degete, mana, corzi vocale, inima.

SFARSIT