MUTACIONES DE PIK 3 CA Y EXPRESIN DE

MUTACIONES DE PIK 3 CA Y EXPRESIÓN DE LA PROTEÍNA p 110α EN CÁNCER DE MAMA (CM): BÚSQUEDA DE FACTORES PRONÓSTICOS Y POTENCIALES BIOMARCADORES DE QUIMIORESISTENCIA A LAS ANTRACICLINAS Ariadna Tibau Martorell, Alberto Gallardo, Enrique Lerma, Daniel Escuin, Javier Pérez, Josep Maria Mazarico, Núria Sala, Carmen Alonso, Belén Ojeda, Agustí Barnadas. Servicio de Oncología Médica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 22 de octubre del 2009

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICITVOS El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente entre las mujeres. Se aceptan, como factores pronósticos del CM, la afectación ganglionar, el grado histológico, el tamaño tumoral y la expresión de los RRHH. Los esquemas de QT con antraciclinas constituyen el estándar del tratamiento adyuvante y neoadyuvante. No existen variables predictivas validadas de respuesta a estos fármacos. Por este motivo es prioritario tanto la identificación de nuevos marcadores pronósticos como la identificación de marcadores

VÍA PI 3 K/AKT Papel de la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3 -cinasa (PI 3 K)/AKT en la predicción de la evolución de la enfermedad y en la eficacia de una determinada estrategia terapéutica. La activación de la vía de PI 3 K/AKT contribuye a la transformación celular y la 1, 2 progresión del CM 1 Campbell IG. Cancer Res 2004; 64: 7678 -81. DA. Clin Cancer Res 2005; 11: 2875 -8. 2 Levine

GEN PIK 3 CA mutado en 26% CM El impacto pronóstico Exón 9 y predictivo mutaciones de PIK 3 CA es controvertido. 1, 2, 3, 4 Bader AG. Nat Rev Cancer 2005; 5: 921 -9. SY. Breast Cancer Res Treat 2006; 96: 91 -5 3 Maruyama N. Clin Cancer Res 2007; 13: 408 -14 1 2 Li 4 Exón 20 5, 6, 7 de las Jin W. Br J Cancer 2003, 89: 185 -191 Knuefermann C. Oncogene 2003, 22: 32053212. 7 Cornelia Liedtke. Breast Cancer Res Treat. 2009. 5 6

OBJETIVOS Identificar en un grupo de pacientes tratadas con antraciclinas la existencia de factores pronósticos clínicopatológicos y moleculares. Analizar el papel de las mutaciones en el exón 20 y en el exón 9 del gen de PIK 3 CA, y evaluar el papel de la expresión de la proteína p 110α.

MATERIAL Y MÉTODOS Se analizaron 51 pacientes diagnosticadas y tratadas de CM en nuestra institución. CRITERIOS DE INCLUSIÓN § Histología de CDI o CLI. § Estadios I, II y III § Performance Status de 0, 1 ó 2. § Función hematológica, hepática y renal adecuadas. § Tratamiento adyuvante o neoadyuvante con esquemas de QT con antraciclinas. § Seguimiento clínico según las recomendaciones internacionales. § Determinación: RH (IHQ), HER 2 (IHQ y FISH), PIK 3 CA (secuenciación directa), p 110α (IHQ).

MATERIAL Y MÉTODOS Características clínico-patológicas Variables N=51 Edad años 57 (2782) Tamaño del tumor ≤ 2 cm > 2 cm Ganglios 0 1 -3 >3 16 (31%) 35 (69%) 11(21%) 5 (10%) Variables Estadio I II III Grado histológico I II III Tipo histológico N=51 11 (22%) 12 (23%) 28 (55%) 1 (2%) 16 (31%) 34 (67%) 50

MATERIAL Y MÉTODOS Seguimiento medio de 46 meses (rango, 15 – 203 meses). Variables Cirugía local Tumorectomia MRM Cirugía ganglionar BSGC VAG N=51 25 (49%) 24 (48%) 10 (20%) 39 (76%) Radioterapia local 43 (84%) Hormonoterapia 13 (25%) Trastuzumab 4 (8%) Variables Quimioterapia Adyuvante Neoadyuvante Esquemas de QT Antraciclinas+Taxan os N=51 40 (78%) 11 (22%) 37 (72%) 14 (28%)

RESULTADOS Variables inmunohistoquímicas y moleculares. Receptores hormonales: RE positivos RE negativos RP positivos RP negativos 13 (25%) 38 (75%) Mutación PI 3 KCA Exón 20 Exón 9 4 (13%) 1 (3%) Ki 67 ≤ 40% >40% 21 (41%) 16 (32%) Her 2 Positivo Negativo p 110α Positivo Negativo 39 (76%) 5 (10%) 13 (25%) 38 (75%) Triple Negativos 25 (50%) HER 2 Positivos 13 (25%)

RESULTADOS Dieciocho pacientes (el 35%) presentaron una recidiva. La SLE media fue de 7. 5 años. SG SLE La SG media, de 9. 5 años. Seguimiento (años)

RESULTADOS ANÁLISIS UNIVARIADO SLE media (meses) Tamaño T ≤ 2 cm vs >2 cm SG media (meses) 112 vs 82 p 0. 04 p 0. 01 110 vs 63 vs 23 p 0. 01 110 vs 109 vs p 0. 04 61 GH I-II vs III 89 vs 64 ns 117 vs 87 ns RRHH + vs - 104 vs 89 ns 122 vs 95 ns HER-2 + vs - 86 vs 59 ns 122 vs 63 p 0. 01 Ki 67 ≤ 40% vs >40% 79 vs 51 p 0. 02 83 vs 65 p 0. 03 QTN vs QTA 44 vs 100 p 0. 01 66 vs 141 p 0. 03 A vs A+T 96 vs 51 ns 132 vs 68 ns p 110α 97 vs 43 p 0. 02 120 vs 61 p 0. 05 Ganglios N 0 vs 1 -3 vs >3

RESULTADOS ANÁLISIS MULTIVARIADO HR 11. 5 La existencia de mutación en el exón 20 de PIK 3 CA mostró un valor pronóstico independiente de recidiva en el análisis multivariado.

CONCLUSIONES En nuestra serie de pacientes con CM tratadas con esquemas de quimioterapia con antraciclinas, las mutaciones en el exón 20 de PIK 3 CA tienen un valor pronóstico independiente de recidiva. Son necesarios estudios prospectivos para confirmar el valor de estos resultados. Es preciso efectuar nuevos estudios que evalúen el valor predictivo de las mutaciones de PIK 3 CA para la selección de tratamiento.