MUTACIJA FAKTORA V LEIDEN I TRUDNOA Vesna Sokol

MUTACIJA FAKTORA V LEIDEN I TRUDNOĆA Vesna Sokol Mislav Herman Marina Ivanišević KBC Zagreb, Klinika za ženske bolesti i porođaje

TROMBOFILIJE • NASLJEDNE: mutacija faktora V Leiden, mutacija protrombin G 20210 A gena, deficijencija proteina S, deficijencija proteina C, deficijencija antitrombina • STEČENE: antifosfolipidni sindrom

TRUDNOĆA hiperkoagulabilno stanje – • povećana rezsitencija na aktivirani protein C (II/III tromjesečje) smanjena aktivnost proteina S porast razine fibrinogena i faktora II, VIII, X – porast razine i aktivnost inhibitora fibrinolize (TAFI, PAI-1, PAI-2)

APC NUKLEOTID 1691 gvanin-adenin (G 1691) • 1993. god. • Autosomno dominantno nasljeđivanje • 5 -9% europske populacije (Grčka, Švedska, Libanon!!) • 40 -50% nasljednih trombofilija Faktor V Leiden POLIPEPTID 506 arginin-glutamin (FVQ 506, Arg 506 Gln)

DUBOKA VENSKA TROMBOZA PLUĆNA EMBOLIJA TROMBOFILIJA KOAGULACIJA (nasljeđena/stečena) PLACENTARNA TROMBOZA PREEKLAMPSIJA ABRUPCIJA PLACENTE IUGR PONAVLJAJUĆI POBAČAJI MRTVOROĐENOST

KOMPLIKACIJE UZROKOVANE TROMBOFILIJOM KOD MAJKEDVT I FVL • • prospektivna studija, 4885 žena, I tromjesečje/ uredna osobna anamneza rezultati: 134 (2. 7%) nosioci FVL- bez DVT prospektivna studija, 1707 žena, II tromjesečje/ uredna osobna, obiteljska, opstetrička anamneza rezlutati: 5. 39% heterozogot FVL, 2. 38% homozigot PGM- bez DVT Zaključak: asimptomatski nosioci FVL mutacija imaju niski rizik za razvoj DVT!! Dizon- Townson D et al. The relationship of the factor V leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol 2005; 106: 517. Said JM et al. Inherited trombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115: 5

SPONTANI POBAČAJI/MRTVOROĐENOST • The European Prospective Cohort on Thrombophillia (EPCOT) • 843/571(1524)-541/395(1019) • Spontani pobačaj/mrtvorođenost-<>28 tjedana!! • Fetalni gubitak češći u grupi žena s trombofilijom (29. 4/23. 5%, OR 1. 35, 95% CI 1. 01 -1. 82 • OR statistički značajan samo za mrtvorođenost • OR za mrtvorođenost kod žena s multiplim trombofilijama 14. 3 (95%, CI 2. 4 -86. 0)- • ORs za mrtvorođenost kod individualnih poremećaja: nedostatak AT III 5. 2 (95% CI 1. 5 -18. 1), nedostatak proteina C 2. 3 (95% CI 0. 6 -8. 3), nedostatak proteina S 3. 3 (95% CI 1. 0 -11. 3), FVL 2. 0 (95% CI 0. 5 -7. 7) • TROMBOFILIJA/SPONTANI POBAČAJ-bez statistički značajne povezanosti (izuzetak nedostatak AT III) nasuprot OR 1. 27, 95%, CI 0. 94 -1. 71 za spontani pobačaj) effect” (OR 3. 6, 95% CI 1. 4 -9. 4 za mrtvorođenost; “dose response Preston, FE, Rosendaal, FR, Walker, ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348: 913.

• 5001 trudnica • FVL-statistički značajna povezanost s mrtvorođenošću (OR 10. 9; 95% CI 2. 07 -56. 94) • Bez statistički značajne povezanosti s ranim fetalnim gubitkom (OR 1. 76; 95% CI 0. 85 -3. 65) • Kocher, O, Cirovic, C, Malynn, E, et al. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5, 000 patients. Am J Clin Pathol 2007; 127: 68. • 102 trudnice s gubitkom trudnoće, 47 mrtvorođenosti • Statistički značajna povezanost mrtvorođenosti i FVL, PGM • Bez statistički značajne povezanosti ponavljajućih ranih spontanih pobačaja i FVL, PGM • Sottilotta, G, Oriana, V, Latella, C, et al. Genetic prothrombotic risk factors in women with unexplained pregnancy loss. Thromb Res 2006; 117: 681.

INTRAUTERINI ZASTOJ U RASTU • Meta-analiza • IUGR/FVL homozigoti/heterozigoti (12 casecontrol, 4 kohortne studije) • IUGR/PGM homozigoti/heterozigoti (11 case-control studija) • IUGR/MTHFR C 677 T homozigoti (10 case-control, 2 kohortne studije) • : SLABA/NIKAKVA POVEZANOST IUGRTROMBOFILIJA • Facco, F, You, W, Grobman, W. Genetic Thrombophilias and Intrauterine Growth Restriction: A Meta-analysis. Obstet Gynecol 2009; 113: 1206. • : moguća povezanost IUGR-protein S? • Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 101: 6.

PREEKLAMPSIJA Velik broj studija ne nalazi uzročno/poslijedičnu svezu • Kocher, O, Cirovic, C, Malynn, E, et al. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5, 000 patients. Am J Clin Pathol 2007; 127: 68. • Kahn, SR, Platt, R, Mc. Namara, H, et al. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 151. • Said, JM, Higgins, JR, Moses, EK, et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115: 5. • Silver, RM, Zhao, Y, Spong, CY, et al. Prothrombin gene G 20210 A mutation and obstetric complications. Obstet Gynecol 2010; 115: 14.

ABRUPCIJA POSTELJICE • NIZAK PROTOK+HIPERKOAGULABILNOST=TROMBOZA • “DOSE-DEPENDENT” RIZIK 95% CI 5. 98 -36. 95 za multiple) (OR 10. 49, 95% CI 3. 99 -27. 57 za jednu i OR 14. 86, • AT III deficijencija!! (OR 60, CI 12 -300) Roque, H, Paidas, MJ, Funai, EF, et al. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost 2004; 91: 290. Silver, RM, Zhao, Y, Spong, CY, et al. Prothrombin gene G 20210 A mutation and obstetric complications. Obstet Gynecol 2010; 115: 14.

KOGA TESTIRATI? ! • The American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACGO): „Rutinsko testiranje nije preporučeno!“ (niska frekvencija simptomatskog oblika bolesti, nedostatak sigurne dugotrajne profilakse protiv tromboembolije)

DA!! skriningu: žena reproduktivne dobi s DVT u osobnoj anamnezi asimptomatske žene koje planiraju trudnoću a u obiteljskoj anamnezi imaju blisku rodbinu s DVT prije 50 god života NE!! skriningu: žene opterećenom opstetričkom anamnezom u obliku habitualnih pobačaja, abrupcije posteljice, zaostalog rasta fetusa ili preeklampsije (NEDOSTATAK UZROČNO- POSLJEDIČNE VEZE TE NEDOSTATAK DOKAZA O EFEKTIVNOSTI ANTIKOAGULANTNIH SREDSTAVA U POBOLJŠAVANJU ISHODA TRUDNOĆE)

DA/NE!! skriningu: žene s habitualnim pobačajima povezanima s histološki dokazanom ishemijom/infarktom posteljice ili trombozom krvnih žila majke (KONTROVERZE: NIZAK RIZIK PONOVNOG JAVLJANJA, NEDOSTATAK DOKAZA O PREVENTIVNOJ EFEKTIVNOSTI ANTIKOAGULANTNIH SREDSTAVA)

LIJEČENJE TERAPIJSKA PRIMJENA UFH 12000 -35000 d LMWH 4000 -6500 d POSTELJICA PROFILAKTIČKA PRIMJENA

ZAKLJUČNO: • HOMOZIGOTI ZA FVL I FII, SLOŽENI HETEROZIGOTI, DEFICIJENCIJA ATIII – ANTIKOAGULANTNA TH. (TRUDNOĆA+BABINJE) PROFILAKTIČKE DOZE • ISTO + OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE - TERAPIJSKE DOZE • HETEROZIGOTI ZA FVL I FII, DEFICIJENCIJA PROTEINA C/S + OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE – ANTIKOAGULANTNA TH. (TRUDNOĆA+BABINJE) PROFILAKTIČKE DOZE • ISTO BEZ OSOBNE/OBITELJSKE AN. VTE – POSPPARTALNO (SC) ANTIKOAGULANTNA TH. PROFILAKTIČKE DOZE