Mutace genu pro Connexin 26 jako vznamn pina
- Slides: 21
Mutace genu pro Connexin 26 jako významná příčina nedoslýchavosti Petr Lesný 1, Pavel Seeman 2, Daniel Groh 1 1 ORL klinika UK 2. LF a FN Motol Subkatedra dětské ORL IPVZ Přednosta doc. MUDr. Zdeněk Kabelka 2 Klinika dětské neurologie DNA laboratoř UK 2. LF a FN Motol
Obsah • Prelingvální poruchy sluchu • Connexin 26 • Typická anamnéza a vyšetření • Naše výsledky
Poruchy sluchu • Nejčastější a nejzávažnější (WHO) smyslová vada u lidí • Prelingvální, perilingvální a postlingvální • Prelingvální hluchota 1: 1000 případů • Více než 50% na genetickém základu (např. geny POU 3 F 4, myosin 7 A, otoferlin, pedrin, connexin 31)
Prelingvální poruchy sluchu Vrozené (~60%) Spojené s určitým syndromem (~30%) Získané (40%) Nesyndromové (~70%) Autozomálně recesivní Autozomálně dominantní (dnes již (80 -85%) X-vázané a >30 genů) (~15%) mitochondriální (<5%) Mutace genu GJB 2 kódujícího connexin 26 (80%)
Connexin 26 (Cx 26) • Connexiny – Membránové proteiny – Součásti gap-junction (je tvořena 6 molekulami connexinu) – Umožňují pohyb malých molekul a iontů mezi buňkami • Connexin 26 – tkáňově specifický (spojuje navzájem podpůrné bb. v hlemýždi)
Connexin 26 (Cx 26) Na+-specifické iontově selektivní kanály Iontově selektivní kanály tvořené Connexinem 26 Umožňuje recirkulaci iontů K+ zpět do endolymfy v průběhu zvuku repolarizaci buněk
Mutace genu pro Cx 26 • Gen GJB 2 na chromosomu 13 q 11 • Jsou zodpovědné za 60 -80% AR vrozených nesyndromických ztrát sluchu za 20 -30% prelingválních ztrát sluchu • Četnost heterozygotů (nosičství) v Evropě je 1: 31 (stejně jako například CF) • Není závislost mezi typem mutace Cx 26 a závažností ztráty sluchu • Prokázán founder efekt (existence hypotetického společného předka) Van Laer, 2001 http: //www. iro. es/cx 26 deaf. html
Heterozygoti pro Connexin 26/30 • Mutace v genu GJB 6 kódujícím Connexin 30 je druhá nejčastější genetická příčina vrozené prelingvální nesyndromické poruchy sluchu • Heterozygoti pro Connexin 26 (odpovídající diagnostickým kritériím) mohou mít mutaci Connexinu 30 del Castillo, 2002
Genetické vyšetření mutací Cx 26 • Ve světě dnes již běžné • „Malý gen“ umožňuje rutinní genetické vyšetření • Některé mutace jsou velmi časté (mutace 35 del. G je nacházena v Evropě až v 80% případů) • Genetické poradenství, prenatální diagnostika, prognóza pro CI?
Typická anamnéza RA: autozomálně recesivní typ vady: obě pohlaví jsou postižena stejně často rodiče mívají sluch normální sourozenci mohou být postižení (25%)
Typická anamnéza OA: Vyloučení získaných vad • kongenitální infekce (rubeola, VZV, CMV, EBV, toxoplasmóza, lues apod. ) • asfyxie u porodu, porodního traumatu, prolongované UPV, Rh inkompatibilita apod. • kraniofaciální malformace • ototoxické léky • vady spojené s genetickými syndromy • u nedonošenců pod 1500 g je časté krvácení do labyrintu
Typický nález Vyšetření svědčí pro bilaterální percepční ztrátu sluchu… otomikroskopie: vyloučeny anomálie zevního zvukovodu tympanometrie: křivka „A“ OAE: nevýbavné audiometrie: křivka plochá nebo klesající (největší ztráta je na 4000 -8000 Hz)
Diagnostika • ORL a pediatrické vyšetření – zařazující kritéria – vylučující kritéria • Genetická konzultace se sestavením rodokmenu, informovaný souhlas • Odběr krve či použití krevních skvrn – „Guthrie karet“ • DNA vyšetření nejčastějších mutací – 35 del. G • Sekvenování genu pro nalezení méně častých mutací • Genetická konzultace - dovyšetření rodičů, sdělení výsledků
Závěr 1. Poměr mezi vrozenými a získanými prelingválními ztrátami sluchu stoupá 2. 20 -30% prelingválních ztrát sluchu je způsobeno mutací genu pro Connexin 26 3. Vyšetření mutací Cx 26 v ČR? 4. Umožnění genetického poradenství i prenatální diagnostiky
První výsledek v ČR: (2001) prenatální diagnostika v rodině pacienta s kochleárním implantátem CI Pavel. Seeman@lfmotol. cuni. cz
Molekulárně genetické vyšetření genu Cx 26 1. Potvrzení či vyloučení hlavní mutace 35 del. G • • fragment analýza - přítomnost fragmentu o 1 bp kratšího (většina postižených jsou homozygoti) nebo přímé sekvenování genu 2. V případě „nehomozygota“ pro 35 del. G • dovyšetření všech dalších mutací pomocí sekvenování celého kódujícího úseku ve 2 PCR fragmentech 3. Vyšetření rodičů a sourozenců pro zjištění původu mutace Pavel. Seeman@lfmotol. cuni. cz
Kritický úsek sekvence genu Cx 26 normální DNA sekvence - 6 x. G 1 G často u pacientů chybí Pavel. Seeman@lfmotol. cuni. cz
První vyšetření v ČR a první potvrzený pacient Neslyšící dítě Otec Matka Plod Pavel. Seeman@lfmotol. cuni. cz
Zpráva 1. Neslyšící pacient je homozygotem pro nejběžnější mutaci genu pro Cx 26: 35 del. G 2. Rodiče jsou heterozygoti pro tuto mutaci, 25% riziko postižení dalších potomků 3. Plod je zdravý homozygot - neměl by být postižen poruchou sluchu závislou na mutaci Cx 26 Pavel. Seeman@lfmotol. cuni. cz
Druhý výsledek: vyšetření pacientů s kochleárními implantáty a kongenitální etiologií poruchy sluchu (2002) Předpoklad častého výskytu mutace. Celkem vyšetřeno (II/2002) 29 pacientů. bez mutace: 13 pacientů heterozygoti: 2 pacienti homozygoti pro Cx 26: 14 pacientů
Děkuji za pozornost
- Pepe peña pica piña pica piña pepe peña
- Genu recurvatum photo
- Mutace transpozice modifikace
- Onomaziologie
- Piña en quichua
- Di nonna pina
- Piña variedades
- Estructuras oracionales
- Os piratas personagens
- Piña siberiana
- Chistes
- Macro pro
- Geno recurvato -- exercícios corretivos
- Nervus 7
- Vazba genů příklady
- Isveç diz kafesi ortezi
- Reumatologi
- Kode icd 10 fraktur coccygeus
- Flat position in nursing
- Flessum du genou
- Flat thoracic spine
- Gēnu inženierija