Multipla skleroza suvremeni pristup lijeenju Mr sc Rua

Multipla skleroza – suvremeni pristup liječenju Mr. sc. Ruža Kostanjevec spec. neurolog

Multipla skleroza Definicija MS • Multipla skleroza je kronična imunološki posredovana demijelinizacijska bolest središnjeg živčanog sustava • Najčešća netraumatska bolest mladih odraslih osoba koja dovodi do invaliditeta Patifiziologija MS

Uzrok nastanka multiple skleroze je nepoznat

Epidemiologija multiple skleroze • Prevalencija u Hrvatskoj 145/100 000 stanovnika • Žene /muškarci 2, 5: 1 • Dob 20 -40 godina • 1/3 do 1/2 neliječenih bolesnika nakon 15 godina dosegne znatnu invalidnost tj. EDSS 6 ili razvije sekundarno progresivni oblik bolesti • Liječeni bolesnici na imunomodulatornoj terapiji tek 10, 7% bolesnika nakon 16 god razvije EDSS 6 a samo 18 % prijeđe u sekundarno progresivni oblik (2015)

Klinička slika MS bolest s tisuću lica

Dijagnoza –neurološki status 1. Smanjenje vida na jednom oku (Retrobulbarni neuritis) 2. Ispad funkcije moždanog debla, dvoslike, nistamus, vrtoglavica 3. Motorička slabost udova, ( monopareza, hemipareza, parapareza) 4. Ispad finkcija maloga mozga( gubitak ravnoteže, nespretnost ekstremiteta, termor) 5. Ispad osjeta ( gubitak osjeta, trnjenje 6. Poremećaji sfinktera( urgencija , inkontinencija 7. Poremečaj mentalnih funkcija Neurološki ispad mora trajati najmanje 24 h

Dijagnoza MS MR mozga i kralješnične moždine, Evocirani potencijali

DIJAGNOZA MS nalaz cerebrospinalnog likvora • Oligoklone trake tip II

Revidirani Mc. Donaldovi kriteriji 2017. 2001 2005. 2010.

Glavne promjene u Mc. Donaldovim kriterijima 2017. Prepoznavanje korisnosti oligoklonalnih traka u likvoru Simptomatske lezije kao dokaz DIS i DIT Kortikalne lezije izjednačene s jukstakortikalnim lezijama Intrakortikalna lezija - primjer Jukstakortikalna lezija - primjer DIS, dissemination in space; DIT, dissemination in time Thompson AJ, et al. Lancet Neurology 2017; 17: 162 -173.

Oblici multiple skleroze

Samo rano liječenje RRMS može promijeniti tijek bolesti MS uzrokuje oštećenje aksona, čak i kad nema kliničkih znakova ili simptoma bolesti 1 Šteta može biti neprepoznata sve dok nije prekasno za intervenciju koja bi mogla biti od koristi 2 1. Whitney DK. Int J Ms Care 2001; 3: 8– 14; 2. Ziemssen T, et al. J Neurol 2016; 263: 1053– 1065. Terapijski prozor 1: Onesposobljenost Neurološka oštećenja prisutna u ranoj fazi MS-a mogu se maskirati mehanizmima kao što su regrutacija drugih neuronskih putova ili kortikalna pregradnja, koji nadoknađuju funkcionalni gubitak 2 Terapijski prozor 2: Rano, optimalno liječenje Rana optimizacija liječenja Bez liječenja Liječenje počinje po postavljanju dijagnoze Zamjena lijeka (switch) u slučaju trajne aktivnosti bolesti Odgođeno liječenje Rano, optimalno liječenje Prvi simptomi MS

Vrijeme od dijagnoze do liječenja bitno se smanjilo Vrijeme od dijagnoze do početka liječenja u godinama, srednja vrijednost (SD) Rezultati 30 -godišnje prospektivne analize jednog centra (n=1, 324) 10. 6 (5. 7) 1980– 1990 (n=96) 6. 4 (4. 5) 1991– 1995 (n=118) 3. 8 (3. 8) 1996– 2000 (n=240) 2. 8 (2. 6) 2001– 2005 (n=278) 1. 2 (1. 3) 2006– 2010 (n=327) 0. 7 (0. 7) 2011+ (n=265) 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Godina početka liječenja Capra R, et al. Mult Scler 2017; 23: 1757– 1761. 2015 Povećana dostupnost DMT

Kriteriji HZZOa u liječenju RRMS • NL 303: Indikacije za početak liječenja 1. linijom terapije (interferonom beta/glatiramer acetatom*/teriflunomidom/dimetilfumaratom) bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom: a. 2 relapsa (u relaps se ubraja i anamnestički relaps za kojega se naknadno ustanovi da je posljedica demijelinizacijskih lezija, a zbog kojega se bolesnik javio svom liječniku obiteljske medicine ili neurologu te kod kojega je došlo do spontanog oporavka. Relaps ne mora biti liječen pulsnom kortikosterodinom terapijom ako dođe do spontanog oporavka simptoma) ili b. 1 relaps uz dokaz diseminacije u prostoru: ≥ 1 T 2 lezije u 2 od 4 tipične regije za multiplu sklerozu unutar središnjeg živčanog sustava (periventrikularna, jukstakortikalna, infratentorijska ili leđna moždina) te diseminacija u vremenu: istovremena prisutnost demijelinizacijske lezije koja se imbibira kontrastom i neimbibirajuće demijelinizacijske lezije ili nova T 2 i/ili gadolinijumom imbibirana demijelinizacijska lezija na kontrolnom MR-u bez obzira u kojem vremenskom razmaku se učini ili pozitivne oligoklonske Ig. G vrpce u likvoru. c. EDSS ≤ 6 d. Odsutnost trudnoće* e. Odobrenje bolničkog povjerenstva za lijekove za početak i nastavak liječenja f. Liječenje počinje sa interferonom ili glatiramer acetatom ili teriflunomidom. *Napomena: trudnoća nije kontraindikacija za prekid liječenja glatiramer acetatom Razlog za promjenu lijeka prve linije interferona beta ili glatiramer acetata ili teriflunomida u dimetilfumarat su: a. Ozbiljne nuspojave (dokumentirane i prijavljene) b. Neučinkovitost jednog od lijeka 1. linije (kako je ranije definirano) u slučaju da bolesnik zbog rizika nije kandidat za neki od lijekova 2. linije. Kriteriji za promjenu ili prekid 1. linije terapije relapsno-remitirajuće multiple skleroze: a. ≥ 4 nove T 2 lezije na MR-u nakon početka liječenja ili b. ≥ 2 relapsa nakon početka liječenja c. Trudnoća* d. Ozbiljne nuspojave (dokumentirane i prijavljene). 1

Znanost u donošenju odluke o liječenju Za svakog pojedinca koji boluje od MS-a vrijeme je ključno. . . Što utječe na odluku o liječenju? Stav autora Razumijevanje mehanizama razvoja bolesti, blaži, agrsivni tip bolesti Podaci iz randomiziranih kliničkih ispitivanja Podaci iz stvarnog okruženja iz opservacijskih ispitivanja Iskustva i preferencije neurologa i bolesnika

Optimalno liječenje bolesnika sa RRMS • U Hrvatskoj je trenutno odobreno 12 lijekova za RRMS • Dvije skupine: • 1. Blage do umjerene učinkovitosti dobrog sigurnosnog profila • 2. Visoke učinkovitosti lošijeg sigurnosnog profila • Odabir lijeka: ( mehanizam dijelovanja, učinkovitost-smanjenje relapsa i onesposobljenosti, sigurnosni profil korist/ rizik) • Odgovor bolesnika na lijek-individualni pristup • Ne postoji biomarker, koji bi na individualnoj razini omogućio odabir lijeka

Optimalno liječenje bolesnika sa RRMS odabir lijeka • Aktivnost bolesti: broj relapsa, stupanj onesposobljenosti mjereno sa EDSSom • Nalaz MR broj i volumen T 2 lezija i broj T 1 lezija koje se imbibiraju nakon kontrastnog sredstva, tipična rasprostranjenost lezija • Teško je definirati niskoaktivan i visokoaktivan oblik RRMS • Teško je prepoznati bolesnika na samom početku bolesti koji će imati teži tijek bolesti

Aktivnost bolesti – značajke Nove ili rastuće T 2 lezije Kronične aktivne T 2 (e. g. SEL)2 Tekući biomarkeri NABT Relapsi (bez trajnog pogoršanja) ARR 1 MRI 1 T 1 Gd+ lezije Klinička aktivnost bolesti Relapsi (s trajnim pogoršanjem) Progresija onesposobljenosti neovisna o relapsima Meningealna upala Stav autora; 1. Pivotal data; 2. Exploratory data yet to be validated. 9 HPT, 9 hole peg test; ARR, annualised relapse rate; CDP, confirmed disability progression; Gd +, gadolinium-enhancing; NABT, normal-appearing brain tissue; SEL, slowly-evolving lesions; T 25 FW, timed 25 foot walk. CDP, 9 HPT, T 25 FW, Kompozitn e mjere 1 Kronična aktivnost bolesti Akutna aktivnost bolesti Subklinička aktivnost bolesti

Razvoj ciljeva liječenja MS-a MS Aktivnost bolesti Kontrola aktivnosti bolesti Supresija progresije bolesti, održiva kontrola oštećenja Visoka učinkovitost Brzonapredujuća teška Visoko-aktivna Aktivna Inaktivna Adapted from Ordás I, et al. Gut 2011; 60: 1754– 1763. Visoka učinkovitost Umjerena učinkovitost Temeljna učinkovitost Konvencionalni stupnjevani pristup Rani „top-down” pristup

Terapijski pristupi u liječenju RRMS • ESKALACIJSKI PRISTUP-kontinuirana primjena terpije • 1. blagi umjereni MS (INF, GA, TERI, DMF) • 2. Visokoativni MS INDUKCIJA (NTL, FNG, OCR? ) • IMUNOREKONSTITUCIJSKA terapija visokoaktivni i agresivni MS • Slektivna ALM • Neselektivan CLD, OCR?

Eskalacijsko vs. indukcijsko liječenje A. Chronic therapies Impact on disease mechanisms • Eskalacija: početno liječenje uz praćenje radi otkrivanja aktivne bolesti • Prelazak na alternativno liječenje ako se utvrdi aktivnost • Početno liječenje je potencijalno manje učinkovito, ali relativno sigurno 1 = Treatment dose Chronic therapy with efficacy optimization: Treatment escalation and potential de-escalation a Time b B. Induction therapies Chronic therapy Time Impact on disease mechanisms Induction therapy with continuous efficacy in the absence of continuous therapy (drug-free remission) a • Indukcija: imunosupresivno liječenje velikog potencijala za postizanje brze i trajne kontrole bolesti imunološkim učinkom • Prebacivanje na manje snažno liječenje održavanja s većom sigurnošću, ILI • Dodatna citolitičko liječenje za rekurentnu upalnu MS 1 Time Induction therapy with regular or “as needed” reinduction (repeated treatment) b Time c Induction therapy with maintenance therapy Time 1. Fenu G, et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 2015; 14: 26– 34; 2. Wiendl H, et al. Neurology 2017; 89: 1098– 1100.

Lijekovi za RRMS • Prema mehanizmu djelovanja na upalne stanice lijekove djelimo na tri skupine 1. IMUNOMODULATORI – terapija održavanja eskalacijski pristup 2. Lijekovi koji ograničavaju kretanje upalnih stanica-terapija održavanja indukcijski pristup 3. Lijekovi koji dovode do deplecije stanica imunorekonstitucijska th

Liječenje RRMS terapija održavanja Eskalacijski pristup • Blagi do umjereni MS Imunomodulatori: • Interferon β 1 a ( Rebif, 20, 44 μg (12 MIU)3 xtjedno Avonex 30μg=6 mil i. j. 1 xtjedno i. m, ) interferon β 1 b( Betaferon, Betaseron, Extavia 250μg (1 ml sdd) s. ) Peginterferon beta 1 a ( Plegridy) 125 mikrograma s. c 2 x mjesečno smanjuju godišnju stopu relapse 34%, onesposbljenostdo 37%, MR aktivnost 78%. Nuspojave: reakcija na mjestu uboda, simptomi slični gripi, povišene vrijedosti jetrenih enzima, depresija. Nije potrebno redovito monitoriranje • Glatiramer acetat 20 mg, 40 mg sc sdd (Copaxone, Remurel) smanjuje godišnju stopu relapsa 29%, MR aktivnost 35% , onesposobljenost 12%. Nuspojave: reakcija na mjestu uboda simptomi slični gripi, sistemska reakcija na primjenu lijeka. Monitoriranje nije potrebno. • Dimetil fumarat (Tecfidera) 2 x 120 mg I 2 x 240 mgcaps smanjuje godišnju stopu relapsa 53%, onesposobljenost 38% MR aktivnost 85%. Nuspojave: crvenilo u licu gastointestinalni simptomi, PML. Potreban montoring DKS rizik od PML ako su lifociti manji od 0, 5, • Teriflunomid 14 mg(Aubago) tbl 1 x 1 smanjuje godišnju stopu relapsa 37%, onesposobljenost 33%, MR aktivnost do 69%. Nuspojave; proljev, gubitak kose, periferna neuropatija, povišene vrijednosti jetrenih enzima, trombocitopenija. Potreban monitoring: krvni tlak, krvna slika jetreni enzimi svaka 2 tjedna prvih 6 mj a potom 8 tjedna • Visokoativan MS Lijekovi održavnja indukcijski pristup: djeluju i imunosupresivno • Fingolimod (Gilenyia), Natalizumab( Tysabrij) ocrelizumab

Terapija održavanja • Lijek se kontinuirano primjenjuje, počinje se sa najsigurnijim lijekom koji mjenja tijek bolesti interferoni beta, glatiramer acetat, dimetilfumarat, teriflunamid • U slučaju pogoršanja bolesti lijek mjenjamo lijekom veće učinkovitosti • Nedjelotvornost interferona definiramo Riovim kriterijima ako bolesnik ima dva ili više relapsa ili 4 ili više novih lezija na nalazu MR prekid th i liječenje učinkovitijim lijekom (eskalacija)

Kriteriji MAGNIMS-a za definiranje bolesnika sa lošim odgovorom na liječenje interferonom beta Zbroj MAGNIMS Promjene tijekom prve godine liječenja 0 0 -2 nove T 2 lezije+bez relapsa 1 0 -2 nove T 2 lezije+ 1 relaps ili >3 nove. T 2 lezije +bez relapsa 2 0 -2 nove T 2 lezije +>2 relapse ili >3 nove T 2 lezije +1 relaps

Liječenje RRMS terapija održavanja indukcijski pristup • Visokoativan MS lijekovi koji ograničavaju kretanje upalnih stanica djeluju i imunosupresivno • Fingolimod (Gilenyia)0, 5 mg tbl 1 xdnevno smanjuje aktivnost bolesti relapse za 55%, onesposobljenost do 37%, MRI aktivnost do 82%. Nuspojave bradikardija, AV blok, makularni edem, povišeni rizik od infekcije PML Prije početka terapije: EKG, fundus ili OCT, KKS , serolgija na varičelu. Nakon terapije KKS limfociti iznad o, 2 x 10/L, fundus OCT nakon 3 mjeseca • Natalizumab (Tysabri) 300 mg iv jedamputa mjesečno smanjuje relaps 68% onesposobljnost 54%, MR aktivnost 83% nuspojave: infuzijske reakcije, infekcije, PML, potreban monitoring MR 3 -6 mj kod bolesnika s pozitivnim JC virusom nakon 2 godine • Ocrelizumab (Ocrevus) dovodi do deplecije imunosnih stanica. Doza 300 do 600 mg iv, / godišnju stopu relapsa smanjuje za 47%, onesposobljenost 40% , MR aktivnost za 77 do 83%. Nuspojave infuzijska rekacija, povišen rizik od infekcija i tumora. Potreban monitoring KKS Ig. G i Ig. M prije svake slijedeće doze.

Obilježja bolesnika koja ukazuju na nepovoljni klinički tijek MS • Muški spol, starija dob, • Multifokalni pčetak bolesti • Početak simptomima moždanog debla ili kralješnične moždine • Dvije ili više lezija na magnetskoj rezonanci koje se boje kontrastom • 9 ili više T 2 lezija • Abnormalnost na multimodalnim evociranim potencijalima • Kod takvih bolesnika počinjemo II linjom terapije održavanja( fingolimod, natalizumab) ili imunorekonstitucijskom terapijom

Liječenje RRMS Imunorekonstitucijska terapija • Pravi indukcijski pristup kod visokoaktivne i agresivne MS • Selektivna: Alemtuzumab (Lemtrada) studija CAREMS I/ CAREMS II, 12 mg na dan u iv infuziji u dva ciklusa prvi ciklus 5 dana ukupna doza 60 mg drugi ciklus 3 dana 12 mjeseci nakon prvoga ciklusa, premedikacija metilprednisolon 1000 mg kroz tri dana antihistaminik, antipiretik peroralna profilaksa za infekciju herpesom (Aciklovir 200 mg 2 x 1 kroz mjesec dana). Nuspojave infuzijska rekcija, imuna trombocitopenijska purpura, poremečaji štitnjaće, nefropatije, osip , glavobolja, pireksija, infekcije dišnih putova. Praćenje bolesnika tijekom 4 godine KKS, DKS , kreatainin, mokraća 1 x na mjesec, hormoni štitnjaće/3 mj. • Neselektivna: Cladribin (Mavenklad) tbl 10 i 20 mg. Doziranje 3, 5 mg na kg tjelesne težine tijekom 2 godine. 1 ciklus 2 tjedna liječenja 1 tjedan prvog mjeseca 1 ili 2 tbl 4 -5 dana, i 4 -5 dana na početku drugog mjeseca ovisno o tjelesnoj težini. Snižava godišnje stope relapse 57. 6%, smanjenje onesposbljenosti 33%, smanjenje MR aktivnosti 73%. Nuspojave: povišen rizik od infekcija, povišen rizik od tumora Potreban monitoring: limfociti prije početka liječenja, zatim 2 do 6 mj. nakon početka liječenja u svakoj godini liječenja • Ocrevus?

Imunorekonstitucijska terapija • Prava indukcijaska terapija • CILJ vrlo rano uspostaviti trenutačni standard u liječnju MS NEDA (engl. No Evidence of Disease Activity) • Bez relapsa, bez onesposobljenosti mjereno EDSS-om bez radiološke aktivnosti • Sprječavamo rana oštečenja SŽS vezano uz upalu i gubitak aksona • Resetiranje imunosnog sustava, kontrola upalne faze bolesti, sprečavamo strukturna oštečenja SŽS kontroliramo progresiju bolesti i dovodimo do očuvanja moždanih funkcija

Liječenje RRMSa Peroid eliminacije tijekom sekvencioniranja th PROMJENA S Promjena na Period eliminacije INF ili GA Bilo koji drugi lijek Nije potreban Teriflunomid FNG, NTL, ALM, OCR, CDB Ubr. El. Ili 3, 5 mj Dimetil fumarat Bilo koji drugi lijek Limfopenija opravak ili nije potreban Natalizumab FNG, ALM, OCR, CDB <2 mj nakon prestanka uzimanja NTL a uz punkciju , te određivanje JVS, PCR-om, MR mozga Fingolimod DMF, NTL, ALM, OCR, CDB 6 tjedana norm vrijednosti limfocita Alemtuzumab FNG, NTL, OCR, CDB >12 mj provjeriti imunofenotipizaciju limfocita Ocrelizumab FNG, NTL, ALM, CDB >6 mj nakon zadnje doze, prv. imunofentipizacija Cladribin FNG, NTL, ALM, OCR >12 mj nakon zadnje doze oporavak limfcita

Liječenje RRMS • Liječenje akutne faze bolesti -relapsa • Pulsna kortikosteroidna terapija (metilprednisolon 1000 mg kroz tri dana) • Imunoglobulini • Plazmafereza • Simptomatsko liječenje(spasticitet, sfinkteri, tremor, vrtoglavica, seksualne funkcije, umor)

Primarno progresivna multipla skleroza

Smjernice • PRIMARNO PROGRESIVNA MULTIPLA SKLEROZA Indikacije za početak liječenja bolesnika s primarno progresivnom multiplom sklerozom (okrelizumabom) 1. Zadovoljeni revidirani Mc. Donaldovi dijagnostički kriteriji za primarno progresivni oblik multiple skleroze (Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the Mc. Donald criteria. Lancet Neurol. 2017 Dec 21. pii: S 1474 -4422(17)30470 -2. doi: 10. 1016/S 1474 -4422(17)30470 -2. [Epub ahead of print] Review. ) 2. EDSS ≤ 7, 0 3. Odsutnost trudnoće 4. Odobrenje bolničkog povjerenstva za lijekove

Liječenje sekundarno progresivne multiple skleroze • 1 od 4 bolesnika sa RRMS nakon deset godina prijeđe u SPMS • Siponimod • Rezultati studije EXPAND • Usporava napredovnje tjelesne invalidnosti i kognitivnih funkcija kod bolesnika sa SPMS • Smanjuje progresiju onesposobljenosti, pogoršanje kognitivnih funkcija, smanjuje atrofiju mozga • Pomiće mehanizme obnove u CNSu dokazano MTR tehnikom ( procjena sadržaja mijelina u mozgu) • Smanjuje demijelinizaciju i potiće remijelinizaciju

Liječenje multiple skleroze za vrijeme Epidemije Covid 19 • Preporuke za nastavak DMT-a referalnog centra za MS KB Zagreb Neurološka klinika Rebro • Svi lijekovi prve linje interferoni, glatiramer acetat i terflunamid mogu se nastaviti davati i započeti liječenje, dimetil fumarat uz oprez ako nema značajne limfopenije • Liječenje natalizumabom i figolimodom može se nastaviti • Liječenje Ocrelizumabom, Cladribinom, Alemtuzumabom se odgađa i ne uvode se novi bolesnici, ne započinje se niti liječenje fingolimodom • Kod oboljelih bolesnika prekida se sva terapija • Ispituje se fingolimod i interferoni kao potencijalni lijekovi za liječenje bolesnika oboljelih od Covid 19

Bolesnici često pitaju… Kako mogu utjecati na to da se bolest ne proširi? • Dijeta –nema utjecaja na MS - mediteranska prehrana • Pušenje- pogoršava MS • Tople kupke pogoršava MS • Stres pogoršava MS ( kontrola stresa) • Sunčanje umjereno ne se izlagati prekomjernim vručinama • Cijepljenje protiv gripe, bolesnici koji se kreću u širokom krugu ljudi treba cjepiti a oni koji se kreću u zatvorenom krugu ljudi ne treba cjepiti • MS i trudnoća; zaštitna uloga trudnoće, oprez prva tri tjedna nakon poroda mogučnost pojave relapsa

Zaključak • Liječenje MS se u zadnjih par godina značajno promjenilo • Promjenom smjernica HZZOa za lijekove koji modificiraju tijek bolesti terapija je u Hrvatskoj postala dostupnija za sve bolesnike • Individualni pristup svakom bolesniku kod liječenja i odabira lijeka • Potrebno je sa liječenjem početi što ranije, bazirano na medicini temeljenoj na dokazima • Potrebno je na vrijeme prepoznati nedjeltvornost jednog lijeka i bolesnika prebaciti na drugi učinkovitiji lijek uz stalno kliničko, lab i MR pračenje osobito kod lijekova visoke učinkovitosti a niskog sigurnosnog profila • Dostupna je terapija za PPMS a bolesnike sa SPMS također možemo nastaviti liječiti • Svaki relaps bolesti potrebno je liječiti pulsnom kortikosteroidnom terapijom • Važno je i simptomatsko liječenje