MULTIPLA SKLEROZA Prof dr Jelena Drulovi Asist dr

MULTIPLA SKLEROZA Prof. dr Jelena Drulović Asist. dr Irena Dujmović-Bašuroski Klinika za neurologiju Klinički centar Srbije, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu.

ŠTA JE MULTIPLA SKLEROZA (MS) ? • MS je hronično • Bolest koju ima oko 2, 3 onesposobljavajuće miliona osoba u svetu, a u zapaljenjsko i Srbiji 1: 100 000 stanovnika neurodegenrativno oboljenje • Javlja se obično između 20. i koje dovodi do akumulacije 40. godine života, a moguća oštećenja tkiva mozga i najčešće od 15. do 60. kičmene moždine (centralnog godine nervnog sistema, CNS) • Češće kod žena, Ž: M 2. 5: 1 • U MS, ćelije imunskog sistema • Najčešći uzrok napadaju neurone u CNS i onesposobljenosti kod mladih oštećuju mijelin, koji okružuje odraslih osoba u populaciji nervna vlakna, aksone bele rase

Kako MS nastaje ? U kompleksnoj interakciji genetskih i sredinskih faktora Poligenska nasledna komponenta (HLA class II) Sredinski faktori: (infektivni agens) Epstein-Barr virus Pušenje cigareta Gojaznost u detinjstvu Sredinski: faktori ( manjak UV radijacije, manjak vitamina D) Genetska heterogenost

Patologija multiple skleroze Lassmann i sar, 2001; Popescu i sar, 2013

T-Ly su važni u patogenezi MS • • T-limfociti (Ly) se aktiviraju po prezentaciji autoantigena U lezijama MS su nadjeni CD 4+ i CD 8+ T-limfociti Aktivirani T-limfociti produkuju citokine (npr. IFN- , TNF- , IL-12) CD 4+ T limfociti doprinose oštećenju hemato-encefalne barijere • Proliferacija proinflamatornih CD 4+ T limfocita i citotoksičnih CD 8+ T -limfocita dovodi do: – Imunski-posredovanog oštećenja mijelina, oligodendrocita i aksona – Oštećenja glijalnih i neuralnih ćelija posredovano citokinima – Lezija oligodendrocita posredovana CD 4+ i CD 8+ T-limfocitima 1. Edwards JC, Cambridge G. Nat Rev Immunol. 2006; 6(5): 394– 403; 2. Pierce SK. Nat Rev Immunol. 2002; 2(2): 96– 105; 3. Chan OT, et al. J Exp Med. 1999; 189(10): 1639– 48.

B-Ly su važni u patogenezi MS Produkcija autoantitela 1, 2 Aktivacija T-limfocita 3, 4 Produkcija citokina 5, 6 Formiranje ektopičnih folikula B-limfocita (Ly) (detektovani u meningama obolelih od MS)7 1. Colombo M, et al. J Immunol. 2000; 164(5): 2782– 9; 2. Qin Y, et al. J Clin Invest. 1998; 102(5): 1045– 50; 3. Constant SL. J Immunol. 1999; 162(10): 5695– 703; 4. Crawford A, et al. J Immunol. 2006; 176(6): 3498– 506; 5. Bar-Or A, et al. Ann Neurol. 2010; 67(4): 452– 61; 6. Lisak RP et al. J Neuroimmunol. 2012; 246(1 -2): 85– 95; 7. Uccelli A, et al. Trends Immunol. 2005; 26(5): 254– 9.

Kliničko ispoljavanje MS » MS dovodi do pojave niza različitih simptoma, Vrtoglavica, uključujući one koji se nestabilnost pri hodu odnose na motornu funkciju i senzitivne Podrhtavanje smetnje 1 ruku, intencioni » Drugi, manje česti tremor simptomi se odnose na paralize, tremore, epileptičke napade, i respiratorne/disajne probleme 1 » Simptomi MS su raznoliki, nepredvidljivi i specifični za svakog pojedinačnog bolesnika. 1 Mišićna slabost Kognitivni deficit Oštećenje vida, na pr. optički neuritis sniženje oštrine vida Duple slike Inkontinencija urina i stolice Skesulanom disfunkcijom Trnjenje, žarenje 1. National Multiple Sclerosis Society. http: //www. nationalmssociety. org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms. Accessed April 2, 2014.

Kako MS utiče na trudnoću obolelih žena? Kod žena sa MS, nije značajno povećan broj abortusa, niti prevremenih porodjaja manja telesna težina ploda na rodjenju Finkelsztejn i sar. BJOG 2011 Asistirani vaginalni porodjaj i carski rez nisu značajno češći kod žena sa MS. Ipak, nešto češći kod žena sa većim stepenom onesposobljenosti van der Kop i sar. Ann Neurol 2011 Nije povećan broj mrtvorodjene dece i kongenitalnih malformacija kod dece majki sa MS Confavreux i sar. NEJM 1998

onesposobljenost Kliničke forme MS Primarno Progresivna Sekundarno Progresivna onesposobljenost vreme Relapsno Remitentna vreme Lublin et al. Neurology 2014

TRI MOGUĆA TOKA (FORME) MULTIPLE SKLEROZE Relapsno-remitentna (RR) MS (kod 85 -90% pacijenata na početku bolesti) üRemitentna MS se karakteriše jasno definisanim akutnim atacima sa potpunim oporavkom (A), ili sa sekvelama i rezidualnim deficitom nakon oporavka (B). Između ataka nema progresije bolesti.

TRI MOGUĆA TOKA (FORME) MULTIPLE SKLEROZE Sekundarno progresivna (SP) MS üSekundarno progresivna (SP) MS počinje RR tokom, nakon koga sledi (A) lagana stalna progresija ili se (B) na terenu progresije javljaju povremeni relapsi i minimalne remisije üPosle 10 godina, kod 50% bolesnika sa RR MS bolest prelazi u SP formu

TRI MOGUĆA TOKA (FORME) MULTIPLE SKLEROZE Primarno progresivna (PP) MS (kod 10 -15% pacijenata na početku bolesti) üPrimarno progresivna (PP) MS se karakteriše kontinuiranom postepenom progresijom onesposobljenosti od početka, bez platoa ili remisija (A), ili sa povremenim platoima i prolaznim minimalnim poboljšanjima (B)

Kako se postavlja dijagnoza MULTIPLE SKLEROZE ? MS Anamneza Pregled Dopunski testovi (MR, likvor, …) DISEMINACIJA U PROSTORU (klinički ili magnentom rezonancijom) DISEMINACIJA U VREMENU (klinički ili magnentom rezonancijom) ISKLJUČENJE ALTERNATIVNIH DIJAGNOZA Mc. Donald i sar, 2001, Polman i sar, 2005, 2010

KLINIČKA DISEMINACIJA U VREMENU – dva klinička relapsa Relapsno-remitentna MS Najmanje 30 dana od početka jednog do sledećeg relapsa Relaps (novi simptomi/znaci koji traju najmanje 24 h)

DISEMINACIJA U VREMENU na osnovu MR 1. Istovremeno prisustvo asimptomatske promene koja se prebojava kontrastom i asimptomatske promene koja se ne prebojava kontrastom u bilo kom momentu (jedan snimak). ili 2. Nova T 2 promena i/ili promena koja se prebojava kontrastom na novom snimku MR bez obzira kada je obavljen referentni snimak. Dijagnoza se može postaviti odmah, već tokom prvog kliničkog ataka! Polman i sar. Ann Neurol, 2011

MR DISEMINACIJA U PROSTORU ≥ 1 T 2 promena u 2/4 tipična regiona za MS 1. Periventrikularna 2. Jukstakortikalna 3. Infratentorijalna 4. Kičmena moždina Swanton et al. 2006, 2007 • Klinička diseminacija podrazumeva kliničke dokaze zahvaćenosti dva odvojena dela CNS: na primer, optički neuritis i duple slike

MR diseminacija u prostoru

MR KIČMENE MOŽDINE U MS • lokalizacija: cervikalna> torakalna lateralne + posteriorne kolumne centralna siva masa nije pošteđena • oblik: “cigar”-like • prebojavanje kontrastom nije uobičajeno • retko su hipointenzivne na T 1 • retko otok KM (akutna faza), minimalan • veličina: < 2 vertebralna segmenta , > 3 mm ne zahvata pun poprečni presek, • Lokalna atrofija u hroničnoj fazi

DIJAGNOZA PPMS Jedna godina kontinuirane progresije neurološkog nalaza karakterističnog za MS (utvrđeno retrospektivno ili prospektivno) + 2 /3 paraklinička dokaza : 1. Pozitivan nalaz na MR mozga Prisustvo ≥ 1 T 2 promene u najmanje 1 karakterističnoj zoni za MS (periventrikularno, jukstakortikalno ili infratentorijalno) 2. Pozitivan nalaz na MR kičmene moždine Prisustvo ≥ 2 fokalne T 2 promene u kičmenoj moždini 3. Pozitivan nalaz u likvoru IEF: prisustvo oligoklonalnih Ig. G traka u likvoru i/ili povišen Ig. G index

TERAPIJA MULTIPLE SKLEROZE • Terapija relapsa bolesti • Simptomatska terapija i neurorehabilitacija • Terapija koja modifikuje prirodni tok relapsne MS (DMT) • Interferon beta • Glatiramer acetat • Mitoksantron • Natalizumab • Fingolimod • Teriflunomid • Dimetil-fumarat • Alemtuzumab • Daklizumab

Šta nas novo očekuje? Okrelizumab Kladribin (oralni) Humanizovano anti-CD 20 antitelo (B-Ly) Citostatik, purinski analog • 1 RRMS: 600 mg i. v. jednom u 24 nedelje vs interferon beta 1 -a 44 mcg 3 x nedeljno s. c. : • 3 RRMS: dva dozna režima vs značajno redukovana godišnja stopa relapsa -značajno redukovana godišnja stopa relapsa u odnosu na placebo značajno manji rizik od progresije onesposobljenosti značajno manja aktivnost bolesti na MR • 2 PPMS: 600 mg i. v. jednom u 24 nedelje vs placebo 25% manja progresija onesposobljenosti manji stepen atrofije mozga placebo : -značajno manji rizik od progresije onesposobljenosti u odnosu na placebo -značajno redukovan ukupan broj promena na MR u odnosu na placebo RRMS=relapsno remitentna multipla skleroza, PPMS=primarno-progresivna multipla skleroza; MR= magnetna rezonanca 1 Hauser Et al. N Engl J Med 2017; 376: 221 -34; 2 Montalban et al. N Engl J Med 2017; 376: 209 -220; 3 Giovannoni et al. N Engl J Med 2010; 362: 416 -26.

Zašto i kada DMT u MS ? • MS je kontinuirani, subklinički, degenerativni patološki proces, iako se klinički ispoljava pojedinačnim epizodama • Trajno oštećenje (gubitak aksona) je rani dogadjaj progresivnog karaktera • Od nedavno postoje dokazi da rana primena DMT menja dugoročno tok bolesti Trapp et al. , NEJM 338, 278 (1998) • Stoga, započeti primenu DMT što pre posle postavljanja dijagnoze, kontinuirano, uz praćenje efikasnosti I bezbednosti Braham S, et al. J Chronic Dis 1975; 28: 401– 19; Schaub K, et al. Int J MS Care. 2004; 6: 64– 5; Trojano et al Ann Neurol 2007, 61: 300 -306

TERAPIJA RELAPSA (POGORŠANJA) • KRATKO KORTIKOSTEROIDI u visokoj dozi ! Metilprednizolon (LEMOD SOLU) 1. 5 dana po 500 ili 1000 mg u iv. infuziji ili 2. 3 dana po 1000 mg u iv. infuziji, zatim prestati ili nastaviti sa : Pronison tabl. 40 mg 4 dana 20 mg 4 dana 10 mg 4 dana uz gastroprotekciju inhibitorima protonske pumpe Kontraindikacija : akutni gatritis ili čir na želucu

Simptomatska terapija u MS • Farmakološki i nefarmakološki pristup čiji je cilj ublažavanje ili eliminisanje simptoma bolesti, sa ciljem poboljšanja funkcionalnosti i kvaliteta života bolesnika. (Cohen, Neurology 2008) Motorni simptomi Poremećaji koordinacije (spasticitet, zamor) Simptomi usled lezija kranijalnih nerava Poremećaj funkcije sfinktera i seksualni poremećaji Kognitivni, psihološki i Bol, paroksizmalni simptomi i psihijatrijski simptomi epileptički napadi (Henze et al, European Multiple Sclerosis Platform 2008) Kada je pojava simptoma jasno vezana za relaps bolesti, simptomatsku terapiju treba primenjivati onda kada simptomi zaostanu nakon prethodno primenjene terapije relapsa.