Mukoviszidose zystische Fibrose engl Cystic Fibrosis CF 5

Mukoviszidose = zystische Fibrose = engl: Cystic Fibrosis = CF 5. Mukoviszidose mukus (lat. )=Schleim viscidus (lat. ) = viskös, zähflüssig

„Das Kind stirbt bald wieder, dessen Stirne beim Küssen salzig schmeckt“ Ernst Ludwig Rochholz (1809 -1892) nach alten Hexen - Almanachen aus dem 16. Jh.

Mukoviszidose • Häufigste vererbbare Stoffwechselerkrankung der Kaukasier • Inzidenz : 1 : 3000 - 4000 Geburten • autosomal – rezessiver Erbgang • 5% gesunde Genträger in der Bevölkerung ( jeder 20. ) • 1989 Entdeckung des Gendefektes auf dem langen Arm des Chromosoms 7 • Bisher über 1900 Mutationen entdeckt Variabilität

Mukoviszidose/Vererbung

Molekulare Konsequenzen von CFTR Mutationen Klasse III: Gating-Defekt 1, 2 Klasse VI: Verminderte Stabilität 1, 3 Klasse IV: Veränderte Ionen-Leitfähigkeit 1, 2 Klasse II: Trafficking. Defekt 1, 2 Klasse I: vorgezogenes Stop-Codon 1, 2 Klasse V: SpleißDefekt 1, 2 1. Abgewandelt nach: Wilschanski M, Durie PR. Gut. 2007; 56(8): 1153 -1163. 2. Mac. Donald KD, et al. Pediatr Drugs. 2007; 9(1): 1 -10. 3. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005; 352(19): 1992 -2001.

Mukoviszidose Generalisierte Exokrinopathie Chloridkanaldefekt führt zu zäherem Schleim Hauptmanifestationen : Lunge und Pankreas zu 85% kombinierte pulmonale und abdominelle Verlaufsform LUNGE PANKREAS zäher Schleim, unproduktiver Zähes Sekret, Enzymmangel Husten, rezidiv. Infektionen fettige, stinkende, unverdaute progrediente Organzerstörung Stühle, Dystrophie, Meteorismus

Krankheitssymptome 1. Mekoniumileus 2. Ikterus prolongatus 3. Rektumprolaps 4. Chronischer pertussiformer Husten 5. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen 6. Salzgeschmack der Haut 7. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden 8. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern 9. Echte Nasenpolypen bei Kindern 10. Minderwuchs, Dystrophie, Pubertas tarda

Mekoniumileus Neugeborenes mit Mekoniumileus bei Mukoviszidose: Kolonkontrastdarstellung mit wasserlöslichem, hyperosmolarem Kontrastmittel: Sehr enges Rektum, Sigma und Kolon (Mikrokolon) Merke: Diese Untersuchung hat neben der diagnostischen folgende therapeutische Zielstellung: Das Lösen des zähklebrigen Mekoniums von den Darmwänden und somit die konservative Beseitigung der Darmobstruktion!

8 Monate alter männlicher Säugling mit Mukoviszidose: Anlage eines Ileostomas nach Mekoniumileus am 1. Lebenstag

Krankheitssymptome 1. Mekoniumileus 2. Ikterus prolongatus 3. Rektumprolaps 4. Chronischer pertussiformer Husten 5. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen 6. Salzgeschmack der Haut 7. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden 8. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern 9. Echte Nasenpolypen bei Kindern 10. Minderwuchs, Dystrophie, Pubertas tarda

Rektumprolaps bei Säugling mit Mukoviszidose

Krankheitssymptome 1. Ikterus prolongatus 2. Rektumprolaps 3. Chronischer pertussiformer Husten 4. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen 5. Salzgeschmack der Haut 6. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden 7. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern 8. Echte Nasenpolypen bei Kindern 9. Minderwuchs, Dystrophie, Mekoniumileus 10. Pubertas tarda

Fettglänzender, unverdauter Stuhl bei CF

Krankheitssymptome 1. Mekoniumileus 2. Ikterus prolongatus 3. Rektumprolaps 4. Chronischer pertussiformer Husten 5. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen 6. Salzgeschmack der Haut 7. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden 8. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern 9. Echte Nasenpolypen bei Kindern 10. Minderwuchs, Dystrophie, Pubertas tarda

Krankheitssymptome 1. Ikterus prolongatus 2. Rektumprolaps 3. Chronischer pertussiformer Husten 4. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen 5. Salzgeschmack der Haut 6. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden 7. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern 8. Echte Nasenpolypen bei Kindern 9. Minderwuchs, Dystrophie, Mekoniumileus 10. Pubertas tarda

8 jähriger Knabe mit Mukoviszidose: Röntgen-Thorax: Befund: - Faßform des Thorax - Deutlich vermehrte, grobe Fleck- und Streif zeichnung (grobes "Schneegestöber") - Überblähung der unteren Lungenabschnitte - Sauerstoffsonde über dem rechten Thorax (s. Pfeile)

Diagnostik der CF • Schweißtest = Pilocarpiniontophorese =Goldstandard der Diagnostik • Normalwerte : bis 30 mmol/l • Kontrollbedürftig : 30 – 60 mmol/l • Pathologisch : > 60 mmol/l

Schweißtest

Diagnoseschritte • • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Schweißtest – Kontrolle Röntgen Thoraxaufnahme (Atelektasen? . . . ) Sputumuntersuchung oder tiefer Rachenabstrich Sonographie von Leber, Pankreas, Gallenblase. . . Pankreatische Elastase-1 im Stuhl (Norm>200µg/g) Stuhlfettbestimmung IRT im Serum (Normal 140 -400 ng/ml) bei CF erhöht Messung der nasalen, transepithelialen Potenzialdifferenz (Gesunde bis 40 m. V, CF 50 -80 m. V) 9. Genomische Diagnostik (Suche nach 33 häufigsten Mutationen 10. Totalsequenzierung des Chromosoms 7 ( teuer !!)

Mukoviszidose-Screening • Seit Oktober 2012 in ganz MV • IRT und PAP werden bestimmt bei auffälligen Werten Schweißtest in einer CF-Ambulanz • Pathologischer Schweißtest Genomische Diagnostik und Diagnosegespräch mit den Eltern Für 2016 BRD-weites Screening erwartet Bisher in MV >92% Beteiligung 5 Patienten sehr früh diagnostiziert bessere Lebenserwartung und Lebensqualität

Manifestation: Andere Organe • Speicheldrüsen : Etwas zäheres Sekret, Amylase ausreichend vorhanden • Schweißdrüsen : Konzentrierterer Schweiß (Na. Cl) • Cave : Verluste bei Hitze !! • Leber / Galle : Zähflüssige Galle • Mangel an Gallensäuren • Gallensteine • Biliäre Leberzirrhose • Portale Hypertension • Oesophagusvarizen • Gerinnungsstörung

Darm : Mekoniumileus p. p. Verdauungsinsuffizienz, Bauchschmerzen, Blähungen, Rektumprolaps, DIOS Gonaden : Zähere Sekrete Männer : Bilaterale Obstruktion der Vasa deferentia Azoospermie infertil Frauen : Erschwerte Empfängnis Nase : Chronische Sinusitis, Polyposis nasii Pankreas : Rückstau zähen Sekretes Fibrose exokrine Pankreasinsuffizienz, später auch endokrine Störung Diabetes mellitus

Bild 7 8 jähriger Knabe mit Mukoviszidose: Untersuchung der Nase mit Nasenspekulum: Befund: Nasenpolyp in der linken Nasenhöhle

Lunge : Sekretretention und Entzündung Bronchitiden, Pneumonien, Atelektasen Spätkomplikationen : Cor pulmonale (Trommelschlegelfinger) Thoraxdeformität Bronchiektasen Hämoptysen Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ( Tuberkulose, Spontanpneumothorax)

Eitriges Sputum bei Mukoviszidose

Antibiotik a Rezidivierende Infektionen Sekretretention Physiotherapie Obstruktion, Bronchialkollaps, Läsion des Lungengewebes Visköses Sekret Zerfall von Bakterien, Leukozyten Entzündungsreaktion Freisetzung von Elastasen und DNA Ketten DNase

Therapie Pathophysiologie Pulmonale Probleme durch zäh-visköses Sputum schlecht abzuhusten, guter Nährboden chronische Lungeninfektion mit Problemkeimen (St. aureus, Pseudomonas aeruginosa u. a. ) Therapie der pulmonalen Veränderungen ANTIBIOTIKA oral, inhalativ, i. v. bei Exazerbation o. Dauertherapie PHYSIOTHERAPIE Inhalationen (NAC, DNase Amilorid, hypertone Na. Cl, Mannitol) Sekretmobilisation (Vibrationen, VRP 1 Schüttelungen, Trampolin, Autogene Drainage)

Antibiotika - Heiminfusionssysteme

Physiotherapie bei CF

Enzyme und Ernährung • • • Ø Ø Ø Malnutrition durch : Mangelhafte Nahrungsaufnahme (Soll 130 -150% der Kalorienzufuhr Gesunder) Erhöhten Kalorienbedarf Exokrine Pankreasinsuffizienz Maldigestion (bis 40% vom Grundumsatz für Atmung und Husten) Therapie : Mikroverkapselte Pankreasenzyme fettreiche Nahrung (1 g Fett = doppelte kcal) Substitution fettlöslicher Vitamine (Gallensäuren) Hochkalorische Zusatznahrungen evtl. Sonde oder PEG - Anlage

Tablettenmenge, die ein Patient mit Mukoviszidose (CF) pro Tag zu sich nehmen muß

Mukoviszidose - Betreuung • Lebenslange Betreuung, da Krankheit noch nicht ursächlich heilbar • Betreuung in zertifizierten Behandlungszentren (>100) • Behandlerteam: Physiotheapeut/-in • Psychologe/-in • Diätassistent/-in • Sozialarbeiter/-in • Arzt/Ärztin

Mukoviszidose - Betreuung • • Behandlung der Multiorgankrankheit und aller Komplikationen Rehabilitation / Kuren Schwerbeschädigten – Anerkennung Pflegegeld Berufsausbildung über Rehabilitation/ Berufsberatung Erwerbsunfähigkeitsrente Betreuung und Beratung der ganzen Familie (pränatale Diagnostik, genomische Diagnostik bei Eltern/ Geschwistern/ Ehepartnern. . . )

Linda und Justin

Weitere Therapie-Optionen Da noch keine kausale Therapie möglich ist, die Patienten früher oder später in der respiratorischen Gobalinsuffizienz ankommen, ist die letzte Hoffnung die Doppellungentransplantation (DLTx) erste LTx 1983 erster deutscher CF-Patient 4. 12. 88 DLTx aus unserer Betreuungsgruppe von 40 Patienten bisher 4 Patienten im Alter von 21 -31 trans-plantiert Auf der Warteliste für eine Lunge in ganz Deutschland ca. 480 Pat. davon 180 -200 CF-Pat.

VX 770= Kalydeco R =Ivacaftor Markteinführung : Juli 2012 Hochdurchsatzscreening an Nagerzelllinien und humanen CF-Zellen aus Explantaten (Bild) mehr als 100. 000 Proben /Tag Definition: Kalydeco ist ein selektiver CFTR Potentiator, der das Gating erhöht – genauer Wirkmechanismus noch unbekannt G 551 D-Mutation (2014 8 weitere Klasse 3 Mutationen) Chemische Struktur: (Bild)

Lumacaftor (VX 809)CFTR Korrektor: in vitro Daten • • Lumacaftor verbessert das zelluläre Processing des F 508 del. CFTR-Proteins Lumacaftor erhöht CFTR-vermittelten Chlorid-Transport, erreicht ca. 15% der normalen CFTR-Funktion Celluläres Processing von F 508 del-CFTR-vermittelter Cl– Fluss CBER Control VX-809 (% wild-type-CFTR) Normales F 508 del. CFTR F 508 del-CFTR Aktivität 20 * 10 0 Control VX-809 Van Goor et al. PNAS 2011; 108: 18843 -8 44

(LS mean + upper 95%CI) Change in Relative FEV 1 % Predicted Combination Placebo (n=27) Lumacaftor 600 mg /d (n=20) Lumacaftor 400 mg /12 h (n=11) *† *† *† +9. 48 * P<0. 05 within-group † P<0. 05 vs placebo Data on file. Vertex Pharmaceuticals Incorporated. +7. 90 – 1. 74 45