Mujer con Cncer de Mama y afectacin pulmonar

Mujer con Cáncer de Mama y… …afectación pulmonar bilateral compatible con … MARÍA GION CORTÉS ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL 14 - junio-2017

Antecedentes personales • Mujer de 46 años • No reacciones alérgicas medicamentosas conocidas • No enfermedades cardiopulmonares previas • No fumadora/No consumidora de alcohol Antecedentes ginecológicos: • Menarquia a los 12 años • FUR: Junio 2009 • No gestaciones previas • Anticonceptivos orales 8 meses Consulta en septiembre de 2008 por autopalpación de nódulo en mama derecha

Historia Oncológica Estudio diagnóstico: octubre 2008 • RMN mama: Captación multicéntrica de mama derecha. • TAC TAP: Sin enfermedad a distancia. • Gammagrafía ósea: No captación patológica. Cirugía: noviembre 2008 Mastectomía radical derecha + BSGC (+) + linfadenectomía axilar BAG mama: Carcinoma ductal infiltrante RE+/RP+/HER 2+ (IHQ) Ki 67 40% Anatomía Patológica: Carcinoma ductal infiltrante multicéntrico Grado 3 Ki 67 20% RE+ (80%) RP+ (80%) HER 2+ 7/26 ganglios mtx

Historia Oncológica Tratamiento adyuvante: Enero de 2009 Quimioterapia adyuvante: Adriamicina + Ciclofosfamida x 4 ciclos Paclitaxel x 12 ciclos Trastuzumab 1 año Radioterapia adyuvante: Rt sobre lecho quirúrgico, fosa supraclavicular y axila Hormonoterapia adyuvante: Tamoxifeno + Zoladex

Historia Oncológica Sept. 2011 Sept. 2012 Tamoxifeno + Trastuzumab + Rt Recaída ósea Biopsia: Carcinoma origen mamario RE+80% RP+20% HER 2+ Sept. 2014 Vinorelbina + Trastuzumab Aromasil + Zoladex + Trastuzumab Progresión ósea Febrero 2016 Sept. 2016 Vinorelbina + Trastuzumab Progresión ósea Biopsia: Carcinoma origen mamario RE- RP- HER 2+ Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab Situación basal en el Progresión pleural, momento actual: ECOG 1 hepática y ósea Disnea de moderados Biopsia hepática: esfuerzos Carcinoma. Tos origen mamario grado 1 RE+40%Astenia RP+60% grado HER 2+ 1 Ki 67 40%

Evolución clínica 14 de noviembre de 2016 Acude a consulta: TAC TAP Aumento de la tos, sin expectoración Continúa tratamiento Disnea de moderados esfuerzos Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab Dolor pleurítico en hemitórax derecho Mialgias ocasionales No fiebre

Evolución clínica 2 semanas más tarde… Dolor de nueva aparición en hemitórax izquierdo con dolor “a punta de dedo” a la palpación de la última costilla izquierda Tos con expectoración amarillenta. No empeoramiento de su disnea. Rx tórax: No infiltrados parenquimatosos. Mejoría del derrame pleural derecho. costales. Comienza tratamiento antibiótico con amoxicilina- ácido clavulánico 875/125 mg + AINEs Continúa tratamiento de Qt No fracturas

Evolución clínica 18 de Enero de 2017 Aparición de fiebre diaria de hasta 38ºC de predominio vespertino en las últimas 72 horas No empeoramiento de su disnea Astenia grado 2 TAC TAP

Evolución clínica TAC TAP enero 2017 Importante disminución del derrame pleural derecho Mejoría afectación reticular en LSDen Disminución de lesión hepática (cambios post Rt) segmento VIII con desaparición Patrón en “vidrio deslustrado” en del resto de lesiones LSD, LM, LID y LII de nueva aparición Esclerosis de lesiones óseas de carácter inflamatorio descritas previamente Nódulos bilaterales mm inespecíficos No adenopatías RESPUESTA PARCIAL Cambio de antibiótico: Levofloxacino + Clindamicina…

Evolución clínica 48 h más tarde… INGRESO 10 días AB IV: Linezolid + Piperacilina/Tazobactam PERSISTENCIA DE FIEBRE 38ºC Microbiología: - Hemocultivos x 2: estériles Fibrobroncoscopia (02/02/2017) - Urocultivo: estériles Ambos sistemas bronquiales, normales. Mínimos signos inflamatorios y escasas secreciones. BAS y biopsia. - PCR Influenza A y B: negativo - Serologías virus hepatotropos: negativos - Serología CMV: negativo - Galactomanano: negativo CD 4 en sangre: 280 (Disminuido)

Evolución clínica TAC TAP Febrero 2017

Evolución clínica TAC TAP Febrero 2017 Consolidaciones alveolares parcheadas. Engrosamiento Extensa afectación parenquimatosa homogéneo los septos difusa con nódulosde centrolobulillares “en vidrio deslustrado” interlobulillares de predominio en predominantemente en lóbulos bases. Estabilidad de los nódulos superiores mm.

Evolución clínica CONTINÚA INGRESO… ALTA SOSPECHA de infección por Pneumocystis jirovecii Meropenem + Trimetroprim/Sulfametoxazol Prednisona 30 mg cada 24 h ALTA Anatomía Patológica (FB): BAS: Toracocentesis: Fibrosis. Hemorragia intraalveolar difusa. LEUCOCITOS DE 5 - 10 /C; HEMATÍES DE 0/C; CÉLULAS EPITELIALES DE 0/C; NO SE OBSERVAN MICROORGANISMOS Trasudado Granulomas No presencia de micobacterias (PCR) ni hongos No se identifican células tumorales. Linfocitosis

Evolución clínica Acude a consulta 8 de marzo de 2017 • Se decide suspender Paclitaxel… ¿Posible neumotoxicidad asociada? Perfil PREMENOPAUSIA… • Inicia tratamiento hormonal • ETT: FEVI conservada C 7 TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB

Evolución clínica TAC TAP Marzo 2017 Progresión de la afectación bronconeumónica prenquimatosa pulmonar bilateral. Imágenes de cavitación de nueva aparición. Extensa afectación “vidrio deslustrado” en LSI. Aumento de nódulos pulmonares bilaterales mm.

Diagnóstico diferencial AFECTACIÓN PULMONAR EN PACIENTE CON CÁNCER DE MAMA Metástasis pulmonares Linfangitis carcinomatosa Embolia tumoral Neumonitis post Rt Origen cardiogénico/no cardiogénico - FBC: Negativa - BAL: Negativo - Biopsia pulmonar: Negativa No fiebre No artralgias Disregulación de citoquinas proinflamatorias tras irradiación pulmonar (principalmente TGF-beta) favorece el depósito de fibroblastos 5 -6 meses tratamiento - ETT: FEVI conservada - Fuga capilar por Docetaxel No fiebre Produce edemas En ocasiones fiebre Área irradiada

Diagnóstico diferencial Infección por micobacterias Cultivo: Negativo No riesgo exposicional Tuberculosis y micobacterias atípicas Típica aparición de adenopatías hiliares Hallazgo más común Derrame pleural en 1/3 de los pacientes Infiltrados pulmonares en lóbulos inferiores y superiores En la reactivación tuberculosa: Adenopatías frecuentes Infiltrados en lóbulos superiores, cavitados Fiebre vespertina Micobacterias no TBC: Más frecuentes, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii En no VIH, más frecuente en mujer de aprox 50 años, no fumadora. Patrón intersticial. Frec sin fiebre

Diagnóstico diferencial Infecciones fúngicas Cultivo: Negativo Histoplasmosis, blastomycosis, Pneumocystis jirovecii Pneumocystis Dx: Disminución cifras CD 4, niveles de 1 -2 -beta-d Puede ser difícil obtener. Comenzar tto Vía aérea. Infección en la infancia, desarrollo tardíodede la enfermedad -glucano >80, imagen compatible por TAC empírico (hasta inmunosupresión). PCR en BAL Fiebre, tos y disnea. Riesgo cuando disminuye CD 4 (principalmente cuando <200) En Rx Infiltrados intersticiales, difusos, bilaterales. Menos común: nódulos cavitados y derrame pleural En TAC Afectación parcheada y en vidrio deslustrado S 100% E 89%

Diagnóstico diferencial Infecciones virales Cultivo: Negativo Citomegalovirus - Afectación pulmonar más frecuente en pacientes inmunodeprimidos En nuestros pacientes los más frecuente es que sea por reactivación PCR/BAL positivo (esto confiere peor pronóstico) Biopsia transbronquial o quirúrgica En Rx: Opacidades parcheadas en “vidrio deslustrado”, imágenes nodulares de pequeño tamaño, derrame pleural…

Diagnóstico diferencial Infecciones fúngicas Cultivo: Negativo Aspergillus fumigatus - Enfermedad invasiva principalmente en inmunodeprimidos - Liberación de mediadores inflamatorios por parte de los macrófagos tras reconocimiento de los componentes de la pared (beta-D-glucano) - Activación de la inmunidad celular - Rx: Múltiples nódulos con/sin cavitación (+ frec en neutropenia), infiltrados parcheados y peribronquiales.

Evolución clínica Gammagrafía ósea (29/03/2017): Lesiones blásticas sugestivas de infiltración ósea Beta D- glucano: Normal Anatomía Patológica (Biopsia pulmonar): TAC BAG Pulmonar Reacción granulomatosa. No células neoplásicas. Negativo para hongos ni bacterias

Diagnóstico diferencial Enfermedades Reumatológicas Biopsia compatible con reacción granulomatosa: Enfermedad de Wegener (“Granulomatosis con poliangeítis”) - Rx: Infiltrados pulmonares fijos, con nódulos o cavitaciones de más de 1 mes de Dx: Clínico si no posible biopsia duración Determinación de ANCA (82 -94% +) - Fiebre, artralgias, rinosinusitis (sangrado nasal), tos, disnea, Necesidad de biopsia pulmonar abierta glomerulonefritis (hematuria…) - Pueden presentar manifestaciones extratorácicas “tumor-like” con localizaciones extratorácicas en mama y riñón

Diagnóstico diferencial Enfermedades Reumatológicas Biopsia compatible con reacción granulomatosa: Enfermedad de Churg- Strauss (“Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis”) - Rx: Infiltrados pulmonares cambiantes. Dx: Clínico si no posible biopsia - Rinosinusitis crónica, asma (90%), eosinofilia en sangre o en tejido (muy Determinación de ANCA (40 -60%periférica +) característica) Necesidad de biopsia pulmonar abierta - Pueden presentar manifestaciones extratorácicas “tumor-like” con localizaciones en mama y riñón

Diagnóstico diferencial Enfermedades Reumatológicas Biopsia compatible con reacción granulomatosa Sarcoidosis Etiopatogenia desconocida. Exposición a uno o -Enfermedad multisistémica, principalmente afectación pulmonar (90% de los varios antígenos, ambientales, infecciosos o pacientes) genéticos -Adultos jóvenes y principalmente mujeres. Más frecuente y grave en raza negra RESPUESTA INMUNITARIA ANORMAL EN -AP: Granulomas no caseificantes células epitelioides HUÉSPEDde GENÉTICAMENTE SUSCEPTIBLE -Curso muy variable: Desde asintomático a grave… Agudo a crónico

Evolución clínica 14 de abril de 2017 PERSISTENCIA DE FIEBRE DE 38ºC TRATAMIENTO CON METOTREXATE 7, 5 mg a la semana “Ahorrador de corticoide”. Análogo estructural del ácido fólico con acción competitiva inhibiendo la unión del ácido dihidrofólico (FH 2) al enzima dihidrofolato reductasa-- > Disminución ácido folínico (tetrahidrofolato) (metabolito activo)

Evolución clínica 15 de mayo de 2017 PERSISTENCIA DE FIEBRE DE 38ºC - Se decide ingreso - Tras tratamiento con Metotrexate se evidencia alteración del perfil hepático, por lo que se suspende el tratamiento Ratio CD 4/CD 8 normal Eosinófilos en sangre normales ECA normal

Evolución clínica TAC TAP Mayo 2017 Llamativo empeoramiento del patrón pulmonar intersticial bilateral RESPUESTA PARCIAL MANTENIDA Terapia anti. HER 2 Prednisona 50 mgsuspendida cada 12 h

Evolución clínica Microbiología: Negativo (Mycobacterium, pneumocystis, nocardia, CMV, rinovirus, enterovirus… Biopsia Pulmonar Abierta Anatomía Patológica (Biopsia pulmonar abierta): Reacción granulomatosa sin vasculitis. No necrotizante. Se descarta Enfermedad de Wegener Compatible con “sarcoidosis-like”

Sarcoidosis Antígenos desencadenantes LT CD 4 CPA T h 1 T TCR HLA Act. Policlonal LB Y Y Y Igs segregadas TNF α IL 1 Monocitos Sarcoidosis espontánea Eliminación del antígeno Sarcoidosis aguda TNF α INF γ IL 2 Dism: IL 12 TNF α INF γ IL 6 CD 4 T h 1 IL 2 INF γ Granuloma Cronificación/fibrosis Persistencia del antígeno Sarcoidosis crónica Aum: IL 12 TNF α INF γ IL 6 IL 10 T h 2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 Fibrobla sto

Sarcoidosis - Afectación pulmonar en el 90% de los casos. - 85%: estabilización de las lesiones, mejorando/desapareciendo en 2 años - Adenopatías de localización hiliar bilateral, paratraqueales, subcarinales o en la ventana aortopulmonar. Clasificación de Scadding Estadio Hallazgos Frecuencia Remisión 0 Rx de tórax normal 5 -10% >80% I Adenop. Hiliares bi sin afectac. Pulm 40 -60% 60 -80% II AHB con afect. Pulm 20 -35% 50% III Afect. Pulm sin AHB 10% <30% IV Fibrosis pulmonar 10% 0%

Sarcoidosis Diagnóstico - Imprescindible realizar análisis VIH - ECA (Enzima Convertidora de Angiotensina): Elevada en el 75% de los casos. Baja sensibilidad y especificidad. Normal no excluye. - TAC - PET: Utilidad en dx de lesiones ocultas y para valorar biopsia. No permite diferenciar con enfermedad maligna por hipercaptación en sarcoidosis - Gallium-67: No muy utilizado. Localiza focos inflamatorios pero normal no descarta. - Test de Kveim: Similar al test de la tuberculina. Inoculación de células esplénicas de pacientes con sarcoidosis - Biopsia

Sarcoidosis Tratamiento SOLO SI SÍNTOMAS - Corticoides: Primera opción terapéutica. - Metotrexate: “Ahorradosde CE”. Riesgo de toxicidad, hepática y hematológica. Necesidad de ajuste a función renal. - Azatioprina: Tan efectiva como MTX. Riesgo de infecciones oportunistas… - Infliximab: Anti TNF. - Adalimumab - Ciclofosfamida…

“Sarcoidosis-like” - Sarcoidosis VS Sarcoidosis- like - Muchos autores ven la sarcoidosis como un tipo de enfermedad paraneoplásica - La sarcoidosis se puede dar en pacientes con cáncer de mama y viceversa. - El cáncer de mama puede producir una respuesta “sarcoidosis-like” “Reacción cruzada a antígenos tumorales o inmunogenes. Similitud de las secuencias de aminoácidos de las proteínas del paciente y las del tumor, produciéndose respuesta inmunológica” Tchernev et al. Wien Med Wochenschr (2014) 164: 247– 259

“Sarcoidosis-like” Tchernev et al. Wien Med Wochenschr (2014) 164: 247– 259

“Sarcoidosis-like” 3 Deficiencias casos de inmunológicas Ca mama localizado cona asociadas afectación pulmonarpredisponen y ganglionar la sarcoidosis a por sarcoidosis malignidad. Necesidad de dx histológico Tolaney SM et al. Clinical Breast Cancer, Vol. 7, No. 10, 804 -810, 2007

“Sarcoidosis-like” No existen casos publicados de sarcoidosis-like con trastuzumab aunque sí parece haberse encontrado algún caso con posible relación. No con Pertuzumab

Evolución clínica Junio de 2017 Tras dos semanas de tratamiento con Prednisona 50 mg cada 12 h… Mejoría casi completa del patrón intersticial bilateral RESPUESTA PARCIAL MANTENIDA

¿Cómo continuar? q ¿Qué hacer con la terapia anti. HER 2 (trastuzumab y pertuzumab) hasta ahora suspendida? ¿Reiniciar? Paciente con respuesta importante a tratamiento… q ¿Cuándo iniciar descenso de tratamiento corticoideo?

Preguntas ¿Qué estudios diagnósticos crees oportunos en una paciente con antecedente de CDI de mama estadio IV que comienza con fiebre y aparición brusca de infiltrados pulmonares bilaterales? A) Estudio microbiológico completo B) Fibrobroncoscopia C) Biopsia pulmonar D) A, B y C son ciertas E) Ninguno. Asumiría que se trata de metástasis.

Preguntas ¿Qué tratamiento te plantearías con esta paciente? A) Antibiótico de amplio espectro B) Corticoides sistémicos C) Terapia antifúngica D) Todos los anteriores E) Cambiaría de línea de tratamiento ante progresión tumoral

Conclusiones La aparición de lesiones pulmonares bilaterales de carácter agudo y principalmente la presencia de adenopatías hiliares y mediastínicas deben hacer sospechar otras causas además de la presencia de enfermedad metastásica Entre el DD se encuentran enfermedades infecciosas y reumatológicas La biopsia resulta fundamental en este tipo de situaciones La sarcoidosis-like puede estar relacionada con la propia neoplasia o el tratamiento dirigido (antígenos) La instauración precoz del tratamiento en el caso de sintomatología, resulta fundamental para la resolución de los síntomas Mucho desconocimiento al respecto… ¿Infradiagnóstico?

MUCHAS GRACIAS