MUDr J Gabzdilov Ph D MUDr Raff MPH

MUDr. J. Gabzdilová, Ph. D. , MUDr. Š. Raffáč, MPH KHa. OH LF UPJŠ a UNLP, KIA UNLP 5. Fórum imunodeficiencií, Košice 28. 9 -29. 9. 2017

https: //quizlet. com/29752319/primary-immunodeficiency-diseases-pid-flash-cards/

§ Rôzne formy limforpoliferatívneho a granulomatózne ochorenia -10 -25% pacientov s CVID. § Vek 20 -40 rokov § Postihnutie ktoréhokoľvek orgánu – dominujú pľúca § Riziko výskytu neoplázie je u pacientov s CVID je približne 10 -krát vyššie a nastáva v skoršom veku v porovnaní s normálnou populáciou. § Najčastejším typom malignity sú malígne lymfómy, predovšetkým Non-Hodgkinove lymfómy. § Popísané boli aj solídne tumory, najčastejšie typu gastrointestinálnych adenokarcinómov Gompels etal. , Clin. Exp. Immunol. ; 2003

§ Nejasná § Dysregulácia IS (Th 17, CD 4+ T ly, NK, . . . ) § Chronická infekcia – HHV-8, EBV, CMV § Rádiosenzitivita § Gentická preddispozícia – TACI § Narušene lymfocytárnej homeostázy - rozvoj polyklonálnej benígnej lymfproliferácie → oligoklonálnej lymfoproliferácie → malígneho zvrhnutia. Gangemi et al. , Leuk. Research, 2015

§ Detekovateľné Ig. M § LOCID (Late onset commbined immune deficiency) § Preexistujúce LPO § Granulomatózne lymfocytárne inetrsticiáne pľúcne ochorenie (GLID) § Lymfomatoidná granulomatózna LAP § Lymoidná intersticiálna pneumonitída (LIP) § ALPS – autoimúnny lymfoproliferatévny syndróm § LPO asociované s EBV § Malígne lymfómy Gangemi et al. , Leuk. Research, 2015

Klinický obraz 1. žena, 26 r. Splenomegália, LAP, IBD-like enteropathia, Evansov sy. , autoim. tyreoiditída, pneumonia, meningitída, kachexia. Histologizácia tkaniva Črevo - mikroskopická kolitída, incip. IBD. like enterokolitída. Mezenteriálne LU - nešpecifických zápalovoreaktívnych zmien s hyperpláziou T zóny a ojed. epiteloidných granulómov a akútnych zápalových celulizácií a epiteloidných histiocytov. Autopsia - CMV hepatitéda, CMV pneumónia. 2. muž, 20 r. Evansov sy. , pneumónia, meningitída, bronchiektázie, splenomegália Hrudé LU - Hodgkinov lymfóm - nodulárna skelróza št. IIA 3. muž, 48 r AIHA, splenomegália, graul. postihnutie pľúc, polygralndulárna autoimunita Pľúca - Sarkoid-like syndróm. Kostná dreň – negatívna na prítomnosť malígnych buniek. 4. žena, 63 r. Myokarditída, pľ. embólia, splenomegália, leukopénia, trombocytopénia Kostná dreň - je morfologicky aj imunohistochemicky bez známok infiltrácie klinicky suponovaným B-NHL.

§ Žena, 1954 § RA: dve dcéry – zdravé – heteroyzgot. Mutácia TACI § OA: bež. detské och. , Stp CHE r. 2013, Stp. HYE a AE pre mucinózny cystadenóm, Stp . segmentálnej pľ. embolizácii 1/2012 , potvrdený trombofilný stav (homozygot PAI); od r. 2002 recid. KHCD, herpetické infekcie, r. 2012, perikarditída, myokarditída 2 x § TO: VIII/2012 vyšetrená na imunologickej ambulancii pre vážne infekčné komplikácie a opakovane zachytené nízke hladiny Ig. Subj. : KHCD, B symptómy neprítomné § Obj: eupnoe, KP komp. , LAP 0, H-S megália 0 § Lab: § Ig. G 4, 0 g/l Ig. A 0, 29 g/l Ig M 0, 31 g/L § Zníženie pamäťových B ly, (CD 19+27+) pamäť B ly s izotypovým prešmykom (CD 19+27+Ig. D-Ig. M-) a T naivných Ly (45 RA/CD 4+) § KO: Hg 138 g/l WBC 4, 36 x 10/9/L PLT 132 x 10/9/L § Genetika: TACI homozygotná forma ! § USG abdomenu XI/2013 cholecystolithiáza a splenomegália 14, 5 x 10 cm Dg. CVID

§ Pri Hematologickej kontrole zistená v III/2015 splenomegália a pokles Tr , leu + patologický fenotyp z PK , diferenciácia malígneho lymfómu – sup. ML – MALTóm / Splenický lymfóm? § V analyzovanej kostnej dreni detegovaných 9. 1% B-lymfocytov, čo je v populácii lymfocytov 55%. Cca 50% z nich B ly vykazuje patologický CD 23 -/+/CD 5 -/CD 10 - fenotyp s monoklonálnou expresiou ľahkých reťazcov kappa, čo je kompatibilné s dg. B-CLPD (na základe imunofenotypu bez bližšej špecifikácie). Definitívna diagnóza v kontexte ostatných klinických a laboratórnych nálezov. § Konzultácia v konzultačnom centre bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby JLF UK a UNM. Z á v e r : KD s opísaným stavom hemopoézy je morfologicky aj imunohistochemicky bez známok infiltrácie klinicky suponovaným B-NHL. Vyšetril : MUDr. J. Mičák, Vyšetril : Prof. MUDr. L. Plank, CSc. § Gastroskopia : morfologicky a histologicky BPN. § PET CT : Z. Zvačšená slezina, s dif zvýšenou metabolicou aktivitou, viacpočetné hypermetabolické ložiská v parenchýme - nález zodpovedá infeiltrácii sleziny prim. nádor. ochorení. Patol LU v híle sleziny so zretľne zvýš. metabol. aktvitou - vs. pri základnom ochorení

§ V Klinickom obraze nie sú prítomné B – symptómy § Splenomegália nevýrazná – palpačne nehmatná § Cytopénia nezávažná Vývoj splenomegálie Krvný obraz Dátum Hg WBC PLT VIII/2012 138 4, 36 132 XI/2013 17 x 10 cm III/2015 13, 7 x 9 cm (CT) III/2015 129 3, 9 144 X/2015 18 x 10 cm VIII/2015 143 3 88 II/2016 17 x 10 cm XI/2015 140 3, 2 80 VI/2016 15 x 10 cm I/2016 IV/2016 I/2017 VI/2017 138 13, 7 129 120 2, 3 2, 9 2, 5 4, 5 67 74 70 110 IX/2016 18 x 11 cm XII/2016 18 x 10 cm VI/2017 17 x 9 cm

§ Pacientka v dispenzári hematológa a imunológa, bez zmeny liečby § Pravidelne realizované USG abdomenu tým istým rádiológom a USG prístrojom § V liečbe tč pokračujeme f. SC 20 g/mesiac VI/2017 munofenotypizácia PK: 8, 5% Bly, 90% (7, 7% celk. celularity) má patolog fenotyp s monokl. expresiou Ig Kappa, kompatib. s Dg. BCPD CD 5 -, 23 -10+ s nondeskriptívnym fenotypom.

- Malobunková lymfóm z B buniek MZ lymf. Folikulu sleziny - Vzťah k HCV - Nádorové bunky osídľujú aj hilové LU sleziny a vyplavujú sa do PK Klinický obraz: - splenomegália , lymfocytóza. Anémia a trombocytopénia (AIHA , ITP), brušný dyskomfort, unava prejavy krvácania, B symptómy Lab: B 2 mikroglobulín, FW, m. Ig. M, Lymocytóza, AIHA, ITP , LDH - 95% pacientov má infiltrovanú kostnú dreň Liečba: Watch and wait Splenektómia - benefit vs rizká Rituximab, R-CHT Stratégia liečby malígnych lymfómov, 2011

§ Anamnéza: B symptómy: Ø Nočné potenie Ø Horúčky Ø Chudnutie § Fyzikálne vyšetrenie: LU, Hepar, Slezina § Krvný obraz + dif. rozpočet + krvná náter § Mmineralogram, urea, kreatinín, kyselina močová, pečeňové testy, glykémia, celkové bielkoviny , albumín, + ELFO +, CRP, Imunofxácia sérum, moč, pomer voľných ľahkých reťazcov Kappa/Lamba, Ig kvantitatívne, B 2 -mikroglobulín, laktátdehydrogenzáa(LD), § Mikribiologické vyšetrenie: § sérologia CMV, EBV, HIV, HBs. Ag, anti. HCV, HSV 1, 2, B 19, HHTVL 8, chlamýdie, mykoplazmy § PCR EBV, CMV ! § H. pylori

§ Orgánovo špecifický marker - neexituje § FW, m. Ig, Beta 2 mikroglobulín, laktátdehydrogenáza Markery u pacientov s PID (CVID): s. CD 30 ? Rezaei et al. , JCI 2008

• USG periférnych LU Ann-Arbor klasifikácia lymfómov • USG abdomenu • RTG hrudníka • CT hrudník, brucho malá panva • PET/CT ? Pacienti s CVID majú často reaktívne hyperplázie lymfocytov - problematika objektívneho stanovenia a stagingu. . .

• Extirpácia LU • Povrchové – mediastinálne - abdominálne • Vyšetrenie kostnej drene Príprava pacienta s imunodeficitom – Ig, KO, infekcie, . . . Kostná dreň – pozitivita v pokročilých štádiách ML. Evidence of clonality in biopsy material is insufficient evidence to determine malignancy as clonal expansions are also found in reactive tissue. Gompels etal. , Clin. Exp. Immunol. ; 2003

Indikacie na biopsiu LU Ø Podozrenie na malignitu Ø Pritomnosť B – priznakov Ø Pretrvavajuca Progresia LAP (počet, veľkosť) Ø Pakety LU Ø Pretrvavajuce abnormalne laboratorne nalezy Ø AP (viac ako 2 -3 mesiace) Ø (vysoka sedimentacia, anemia, zvyšene hodnoty Ø LDH a ine) v Rizikove faktory pre malignitu (14, 15) v LU > 2 cm v Abnormalny nalez na RTG hrudnika (13) v LAP v oblasti supraklavikuly v Tuhe pakety LU, fixovane LU v Vek > 40 rokov (1) v Abuzy v anamneze (alkohol, cigarety) v HIV-pozitivny pacient

v Watch and wait v Imunosupresíva (granulomatóza) v Rituximab (anti. CD 20 Mo. Ab) LPO nejasného významu v Chemoterapia v CHOP, CVP, FCR v Cyclofosfamid, Doxorubicín, Vincristín, Dexona, Fludarabín v Tx krvotvorných buniek (HSCT)

§ Lymfoproliferácia je častým javom u CVID pacientov § Je to proces od polyklonálnej - oligoklonálnu-monoklonálnu proliferáciu § Malígne lymfómy u 3 -4% pacientov , 10 -krát vyššie riziko ako u normálnej populácie § Diagnostické nástroje nie sú dostačujúce § Čo možeme pre pacienta urobiť? § Pravidne USG sledovanie perif. LAP a Hepto a Spleno -megálie § Monitoring vírusovej nálože CMV, EBV, § KO, Beta 2 mikroglobulín, LD § Ochrana pred infekčnými komplikáciami dostatočnými hladinami Ig. G. § Potvrdiť genetické zmeny vyskytujúce sa u konkrétnych pacientov § Intenzívna spolupráca imunológ – onkológ/hematológ –patológ