MUCOVISCIDOZA fibroza chistic y M b d ase

MUCOVISCIDOZA (fibroza chistică) y M b d ase e l e R ed om c. s t en r r o T

MUCOVISCIDOZA (fibroza chistică) Este o boală monogenică autosomal recesivă, multisistemică. Este cauza severă cea mai frecventă la copil pentru: boală pulmonară progresivă insuficienţă pancreatică exocrină Reprezintă o cauză frecventă de: polipoză nazală prolaps rectal ciroză biliară hiperglicemie insulino-dependentă noncetozică

Date de biologie moleculara • Gena mucoviscidozei a fost identificata în 1989, pe bratul lung al cromozomului 7 in pozitia 7 q 3. 1. 3 si este numita CFTR sau ABCC 7. • Este vorba de o gena de talie mare, a carei secventa este compusa de 27 exoni repartizati pe un teritoriu de aproximativ 215000 perechi de baze si cu un ARN mesager cu o lungime de 6, 5 Kb.

• Ea codifica sinteza unei proteine transmembranare denumita CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) formata din 1480 aminoacizi ce apartine glicoproteinelor P.

• Gena este exprimata în principal în anumite celule epiteliale (la polul apical) situate la nivelul canaliculelor pancreatice, glandelor sudoripare, în intestin, din arborele bronsic si din tractul genital. • La nivelul arborelui traheo-bronsic expresia CFTR este predominanta în glandele submucoase. De mentionat ca în timpul vietii fetale exista o foarte puternica expresia a CFTR la nivelul epiteliului bronsic, care nu este regasita în continuare dupa nastere.

• Principala functie a proteine CFTR este transportul (stimulat de c. AMP) clorurilor spre si dinspre lumenul epitelial la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale, dar ea este implicata în diverse procese intracelulare: reglarea altor tipuri de canale ionice, reciclarea membranelor, reglarea phului intracelular. • Manufactura CFTR/în interiorul celulei dupa care se deplaseaza spre suprafata membranei celulare cu formarea canalului prin care Cl- paraseste celula.

• La nivelul epiteliului respirator mutatiile proteine CFTR determina în esenta o crestere a potentialului transepitelial al mucoasei respiratorii cu o diminuare a permeabilitatii epiteliului pentru ionii de clor si imposibilitatea resorbirii acestora; în paralel are loc o accentuare a reabsorbtiei sodiului fapt ce conduce la deshidratarea secretiilor glandelor mucoase cu cresterea vâscozitatii acestora. Acest fapt favorizeaza obstructia canalelor glandulare mucoase.

• Glandele seroase secreta cantitativ normal dar în secretie exista o mare cantitate de sodiu si clor datorita reabsorbtiei defectoase la nivelul portiunii proximale a canalului excretor.

Mecanismele moleculare ale mutatiilor • Mucoviscidoza apare la copiii având ambele gene CFTR cu mutatie. • Pe baza datelor obtinute prin studiul mutatiilor CFTR în vitro si a corelatiilor fenotip, genotip se disting în prezent 6 mecanisme prin care mutatiile pot cauza o pierdere totala sau partiala a functiei proteinei CFTR.

• Mutatia cea mai frecventa este F 508 care consta în deletia a 3 perechi de baze (un codon) în exonul 10 care determina o pierdere a fenilalaninei în pozitia 508 a proteinei. Mutatia F 508 a fost regasita la 66% din totalul genelor CF studiate în lume pâna în 2004 dar frecventa variaza în functie de originea etnica sau geografica a bolnavilor.

• Clasa I grupeaza mutatiile afectând sinteza proteinei CFTR: mutatii non - sens (Ex. G 542 X), mutatii ce decaleaza cadrul lecturii ARNm (Ex. 1078 del. T), mutatii alterând structura transcrierii în totalitate (621 + 1 G®T) sau mutatii ale codonului initial alterând traducerea ARNm. • Rezulta în toate aceste situatii o absenta a proteinei CFTR la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale. Deci sunt mutatii severe.

• Clasa II cuprinde mutatiile ce altereaza procesul de maturatie si/sau de trafic intracelular a CFTR cu „capturarea" acesteia la nivelul reticulului endoplasmatic (Ex. F 508, N 1303 K). Drept urmare nu va exista la nivelul membranei apicale, proteina CFTR functionala fapt ce va determina consecinte severe. • De mentionat totusi ca în cazul mutatiei F 508, proteina CFTR poseda o activitate reziduala a canalului de clor pseudofunctional. • Pe de alta parte exista diferente importante în maturizarea si traficul proteinei CFTR mutante între diversele tipuri (ex. prezenta proteinei mutante F 508 în membrana celulelor respiratorii si intestinale dar absenta ei în celulele sudorale).

• Mutatiile încadrate în clasa III-a altereaza reglarea activitatii CFTR si sunt cel mai frecvent de sens gresit localizate la nivelul siturilor de legare a ATP-ului (Ex. G 551 D). • În consecinta rezulta o cantitate normala de proteina CFTR în membrana apicala dar nefunctionala.

• Mutatiile de clasa IV-a sunt de tip sens - gresit localizate în domeniul transmembranar alterând conductanta canalului CFTR si selectivitatea sa anionica (ex. R 334 W). Va rezulta o cantitate normala de proteina CFTR mutanta având o activitate reziduala. • Aceste mutatii se asociaza cu fenotipuri moderate, fara insuficienta pancreatica.

• Mutatiile de clasa V-a dau o reducere a cantitatii de canale CFTR functionale în membrana („mutatii cantitative"). Sunt asociate cu fenotipuri moderate, cu forme atipice sau pauci simptomatice.

• Clasa VI-a se caracterizeaza prin producerea de proteine CFTR instabile prin afectarea regiunii C - terminale a proteinei CFTR. Ele sunt asociate cu fenotipuri severe. Anumite mutatii pot determina mai multe efecte. De exemplu mutatia F 508 induce o incompleta glicozilare a moleculei antrenând un deficit de maturatie si transport (clasa II) dar de asemenea un timp redus de deschidere a canalului ionic(clasa IV).

Corelatii genotip - fenotip si factorii asociati • Tipul si clasa – Mutatiile din clasa I si II sunt severe prin definitie, în timp ce mutatiile inducând modificari locale proteinei au efecte variabile de severitate în functie de factorii mentionati mai jos. • Pozitia în cadrul genei – Substitutiile acizilor aminati în regiuni structurale sau functionale majore sunt mai severe decât cele situate în regiuni mai putin importante.

• Efectul molecular net – Cantitatea finala de proteina CFTR functionala prezenta în membrana este cruciala: producerea chiar în cantitate mica a unei protene functionale poate împiedica evolutia spre o forma severa (ex. mutatiile de clasa IV si V). • Impactul celei de-a doua mutatie – Multii bolnavi au doua mutatii diferite. O mutatie de clasa IV sau V pe o alela poate ameliora consecintele unei mutatii severe de pe alta alela. De exemplu, o mutatie severa nu se asociaza cu insuficienta pancreatica decât daca si a doua mutatie este severa.

• Locul (situl) expresiei mutatiei si fiziopatologia tesutului (organului) – În anumite organe (ex. pancreas) genotipul CFTR este bine corelat cu severitatea fenotipului (insuficienta pancreatica sau functie suficienta), în timp ce în plamâni (care au o fiziopatologe complexa), efectul primar al unui genotip dat poate fi considerabil modulat prin factorii genetici secundari sau de mediu.

Fiziopatologia fibrozei chistice a. Aparatul respirator Secreţia redusă de clor şi absorbţia crescută de sodiu la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliului respirator va determina deshidratarea stratului de mucus periciliar care va adera la suprafaţa celulară. Stratul de mucus vâscos aderent favorizează obstrucţia canalelor excretoare ale bronşiilor favorizând colonizarea bacteriană cronică şi producerea leziunilor. Organismul va reacţiona prin acumulare de neutrofile la nivelul căilor aeriene. Enzimele proteolitice eliberate de neutrofilele activate, macrofagele alveolare şi de bacterii vor produce leziuni importante ale mucoasei respiratorii. În plus s-a demonstrat că la nivelul celulelor cu proteină CFTR mutantă se secretă interleukină 8 în cantităţi de 4 ori mari faţă de indivizii normali fapt ce favorizează acumularea de neutrofile la nivelul căilor aeriene. Prezenţa unor mari cantităţi de acizi nucleici produsă prin degradarea celulelor inflamatorii determină o accentuare a vâscozităţii mucusului cu persistenţa şi agravarea obstrucţiei bronşice.

Suprainfecţia se realizează prin proliferare bacteriană în zonele cu stază mucoasă, cu posibilităţi reduse de drenaj, care constituie un bun mediu de cultură pentru o floră agresivă, selectată (de spital), reprezentată în ordinea frecvenţei şi importanţei de pseudomonas aeruginosa, stafilococ aureu hemolitic, haemophilus influenzae, aspergillus, candida, germeni anaerobi, virusuri. Rezumând, afectarea aparatului respirator se desfăşoară în 3 faze care se desfăşoară aproape simultan şi interferează: obstrucţie mecanică cu mucus vâscos colonizare bacteriană faza imunitară legată de fenomenele inflamatorii endobronşice excesive. În mucoviscidoză există un dezechilibru între interleukinele proinflamatorii (ILK 1 şi 8) în exces şi cele cu acţiune antiinflamatorie (ILK 6 şi ILK 10). Wood a demonstrat la sugari în absenţa manifestărilor unei infecţii bronşice prezenţa de „mulaje bronşice mucoase” obţinute prin lavaj bronhoalveolar, iar Kramer a dovedit prezenţa infecţiei endobronşice fără expresie clinico-radiologică, certificând afectarea precoce respiratorie.

b. Boala pancreatică Obstrucţia ductelor pancreatice şi în evoluţie înlocuirea pancreasului exocrin cu ţesut fibros şi grăsime cu sau fără calcificări intraluminale, va determina insuficienţă pancreatică exocrină. Insulele lui Langerhans sunt păstrate intacte perioade lungi de timp dar în cursul celei de a 2 -a decade de viaţă pot prezenta modificări arhitecturale prin ţesut fibros. Insuficienţa pancreatică exocrină prin deficitul de enzime pancreatice conduce la maldigestia şi malabsorbţia lipidelor şi a proteinelor, cu apariţia scaunelor steatoreice şi a edemelor hipoproteinemice. Scăderea secreţiei de bicarbonat favorizează precipitarea acizilor biliari iar sub acţiunea florei microbiene jejunale se produce deconjugarea sărurilor biliare şi formarea de acizi liberi care contribuie la malabsobţia lipidelor prin emulsionarea deficitară a acestora. Malabsorbţia este favorizată şi de mucusul vâscos secretat de mucoasa intestinală care acoperă vilozităţile intestinale. Se produce şi o absorbţie deficitară a vitaminelor liposolubile A, D, E, K, şi a vitaminei B 12

Disfuncţia pancreatică endocrină poate surveni de obicei după primii ani de viaţă şi constă dintr-un răspuns insulinic întârziat la încărcarea orală cu glucoză. Hiperglicemia din mucoviscidoză nu induce modificări microvasculare în retină, rinichi şi nu se însoţeşte de acidocetoză. c. Tractul gastrointestinal Ileusul meconial se datorează obstrucţiei complete a lumenului intestinal cu meconiu îngroşat prin conţinut crescut de mucoproteine secretate de mucoasa intestinală şi prin hidratare insuficientă. Obstrucţia intestinului subţire cu materii fecale după perioada de nou-născut (sindromul obstrucţiei intestinale distale) se datorează unui conţinut intestinal voluminos incomplet digerat de obicei după mese abundente, bogate în grăsimi. Prolapsul rectal este cauzat de scaunele voluminoase şi aderente, de presiunea intraabdominală crescută ca urmare a tusei paroxistice frecvente şi de o scădere a grăsimii perirectale care susţine obişnuit rectul.

d. Boala hepatobiliară Se datorează obstrucţiei canaliculelor biliare cu apariţia colestazei şi în timp a cirozei biliare. La vârstele mici poate apare icter obstructiv. Litiaza biliară apare în timp: bila este litogenă prin conţinutul crescut de colesterol, bilirubinat de calciu şi proteine. Malnutriţia poate determina steatoză hepatică. e. Tractul genitourinar Obstrucţia canalului epididimar şi a ductelor deferente cu atrofia şi fibroza acestora determină azoospermie cu sterilitate. f. Glandele sudorale Pierderea excesivă de clorură de sodiu şi apă mai ales în cursul perioadelor de infecţii digestive şi în anotimpul cald determină hiponatremie, hipocloremie, alcaloză metabolică hipocloremică.

ETIOPATOGENIA AFECTĂRII RESPIRATORII ÎN MUCOVISCIDOZĂ Obstrucţia canalelor excretoare ale glandelor mucoase din epiteliul respirator cu mucus anormal Infecţia (Stafilococ, b. Piocianic, H. Influenzae, anaerobi, Aspergillus) secreţiilor stagnante Bronşite – bronşiolite – bronhopneumonii cu evoluţie trenantă, recidivantă Emfizem Atelectazie Diskinezie ventilatorie Bronşiectazii Fibroză Pneumotorax = Boală pulmonară cronică obstructivă şi restrictivă Cord pulmonar cronic

EXAMENUL HISTOPATOLOGIC ÎN MUCOVISCIDOZĂ Modificările histopatologice caracteristice în funcţie de faza evolutivă a bolii sunt: La nivelul APARATULUI RESPIRATOR: -Hiperplazia glandelor mucoase ale bronşiilor -Hipertrofia epiteliului bronşic; În lumenul bronşic mucus abundent -Infiltrate cu celule inflamatorii peribronşice (bronşită catarală sau mucopurulentă, uneori abcese bronhocentrice în care se pot izola agenţi microbieni deseori în asociaţie) -Ulceraţii ale epiteliului bronşic (uneori metaplazie pavimentoasă) -Bronşiectazie, fibroză peribronşică -Tulburări de ventilaţie (hiperinflaţie sau atelectazie) -Alveole cu exudat purulent

În PANCREAS -Mic, ocazional chistic, cu obstrucţia şi dilatarea ductelor secretoare şi ale acinilor; în lumen dopuri de mucus vâscos; aplatizarea epiteliului -Proliferarea ţesutului conjunctiv interlobular cu aspect de fibroză sistematizată În FICAT – ciroză biliară focală -În spaţiile porte, canalicule numeroase cu lumenul dilatat având în interior trombi cu r. PAS + -Colestază prin dopuri de mucus în canalele biliare şi coledoc GLANDELE SALIVARE submandibulare, sublinguale au ductele dilatate, pline cu secreţii vâscoase cu sau fără atrofia acinilor

Pancreas granular

Dilatare chistica a ductelor si acinilor, fibroza interlobulara

Dilatare chistica gladulara

Bronsita purulenta

Bronsita purulenta, hiperinflatie alveolara

Bronhopneumonie

Bronhopneumonie multicentrica

Bronhopneumonie peribronsitica

Bronsiectazie

Pneumonie cu CMV

Ileus meconial

Colonopatie fibrozanta macroscopic

Canalicul biliar dilatat

Manifestările clinice respiratorii apar de obicei în primele săptămâni-luni după naştere, iar la peste 90% din cazuri în primii 2 ani de viaţă. Debutul este de obicei prin tuse uscată, persistentă, ulterior productivă, cu expectoraţia dificilă a unui mucus vâscos, aderent. Ulterior apare dispneea predominant respiratorie cu wheezing şi semne clinico-radiologice de hiperinflaţie pulmonară. Apare apoi tabloul de bronhopneumonie cu particularităţi clinicoradiologice, terapeutice şi evolutive în funcţie de etiologia procesului infecţios. Evoluţia este sub formă de pusee (exacerbări) cu agravarea progresivă a afectării respiratorii până la bronhopneumopatie cronică. Pot apare complicaţii de tipul hemoptizie, pneumotorax, sindrom de hiperreactivitate bronşică.

MANIFESTĂRI DIGESTIVE ÎN MUCOVISCIDOZĂ Insuficienţă pancreatică exocrină Ileus meconial al nou-născutului Retardul creşterii Prolaps rectal Abdomenul dureros recurent Intoleranţă la glucoză (diabet chimic) Reflux gastro-esofagian Diabet clasic Hipovitaminoze (A, D, E, K, B 12): xeroftalmie, tulburări trofice, rahitism, scăderea sintezei de PG, distrofie neuroaxonală, hemoliză, diateză hemoragică, anemie pernicioasă Deficienţa de lactază Pancreatita acută, recurentă, calcificări pancreatice Invaginaţia intestinală. Colonopatie fibrozantă Colelitiaza şi colecistita Hipoproteinemia sugarului cu edeme, acrodermatită Enterocolita necrozantă, peritonită.

ALTE MANIFESTĂRI ÎN MUCOVISCIDOZĂ ORL -Sinuzite purulente -Rinite cronice -Polipoză nazală SEXUALE -Sterilitate masculină -Întârzierea pubertăţii HEPATO-BILIARE -Icter obstructiv -Litiază biliară -Steatoză hepatică -Ciroză hepatică ŞOC TERMIC HIPONATRIEMIC (HIPOVOLEMIC) CARDIACE -Cardiomiopatie acută, cu necroză miocardică -Cardiomiopatie dilatativă hipokinetică ARTICULARE: osteoartropatia hipertrofică pulmonară şi artrite nespecifice MALIGNE: incidenţă mai crescută a malignităţilor

Prelevari bacteriologice (CRCM Lyon -Grenoble) • • CUM 1. 2. 3. 4. Expectoratia Exudat faringian: realizat la sfarsitul sedintei de kinesiterapie Lavaj bronho-alveolar: 1 ml/kg/siringa (maximum 50 ml) Expectoratie indusa: la copiii peste 6 ani utilizand ser fiziologic salin 4, 5% (deloc simpla!) CAND 1. 2. – – La fiecare consultatie Repetata (controlata) la 8 zile de kinesiterapie si tratament in cazul aparitiei de pseudomonas aeruginosa (bolnav simptomatic sau nu) Daca 2 determinari sunt pozitive = primo-colonizare cu pseudomonas (chiar in lipsa semnelor clinice) Daca exista discordanta intre semnele clinice, microbiologia expectoratiei sau anticorpii specifici, se va face lavaj bronhoalveolar (sau expectoratie indusa)

Confirmarea insuficientei pancreatice – Proba steatoreei cantitative pe 3 zile – Calculul coeficientului de utilizare digestiva a lipidelor (N > 85%) – Elastaza fecala si chimotripsina • Daca initial aceste rezultate nu evidentiaza insuficienta • • pancreatica, ele trebuie repetate (la 6 luni pentru pacientii cu mutatii cunoscute ca asociind o IP si la 1 an pentru ceilalti) Sugarii alimentati cu un lapte bogat in TCM pot uneori necesita prescriptia de extracte pancreatice. Se procedeaza la fel in cazul utilizarii preparatelor cu TCM in alimentatia enterala. Dozele extractelor pancreatice se ajusteaza in functie de steatoree.

Diagnosticul pozitiv al mucoviscidozei se bazează pe manifestările clinice (în special respiratorii şi digestive), examinările de laborator (mai ales cele care demonstrează existenţa insuficienţei pancreatice exocrine) şi în mod obligatoriu de cel puţin două teste ale sudoraţiei pozitive. Diagnosticul este cert dacă se pot demonstra mutaţiile CFTR patologice pe ambii cromozomi şi eventual dacă există istoric familial pozitiv pentru această afecţiune. Depistajul antenatal se poate face prin studiul biopsiei trofoblastului (săptămâna a 10 -a) sau prin determinarea activităţii enzimelor intestinale în lichidul amniotic (săptămâna a 18 -a). Depistajul neonatal (între ziua a 5 -a şi primele două luni de viaţă) se face prin demonstrarea unui nivel crescut de tripsină imunoreactivă în sânge > 80 g/l (cel mai bun marker al depistării neonatale).

Situaţii patologice care antrenează o creştere a concentraţiei sudorale de Na. Cl 1. 2. 3. Mucoviscidoză Malnutriţie Etiologii endocrine • • • Pseudo-hipoaldosteronismul Hipotiroidismul Hipoparatiroidismul Panhipopituitarismul Insuficienţă suprarenală • • Glicogenoză tip I Mucopolizaharidoză tip I 4. Etiologii metabolice 5. Altele – – – hipogamaglobulinemie sindrom nefrotic diabet insipid nefrogen colestază familială sindrom Klinefelter anorexie mentală nanism psihosocial dermatită atopică displazie ectodermică maladia celiacă deficit de G 6 PD sindromul Mauriac Pentru diagnosticul de FC: sensibilitate 98%, specificitate 83%, valoare predictivă pozitivă 99, 5%.

Definiţia exacerbărilor acute • Simptome – – – – Pierdere în greutate Apariţia sau recrudescenţa tusei (la efort, nocturnă, spontană în cursul examinării) Modificarea aspectului (culorii) expectoraţiei, şi/sau a volumului său Senzaţie de obstrucţie bronşică Modificarea dispneei Astenie, scăderea toleranţei la efort Anorexie, scăderea inapetenţei Modificări ascultatorice – – – Febră > 380 C Infiltrat radiologic recent Hiperleucocitoză, creşterea CRP Scăderea VEMS şi scăderea saturaţiei în oxigen Scăderea valorilor funcţionale respiratorii – • Semne inconstante

Scorul Schwachman - Kulczycki Starea Numărul de puncte Activitate Examen clinic Nutriţie Rx toracică Excelent (86 -100 puncte) 25 puncte per caz Normală, joc, şcolaritate normală Normal: fără tuse, respiraţie normală, ascultaţie normală Greutate şi talie -0, 6 Normale DS, scaune normale, tonus muscular normal Bună (7185 puncte) 20 Scăderea capacităţii de efort, oboseală la sfârşitul zilei, şcolarizare bună Tuse rară, puls şi respiraţie normală în repaus, ascultaţie normală, hipocratism la debut Greutate şi talie 1, 2 DS, scaune mai numeroase, tonus muscular normal Accentuarea discretă a tramei bronhovasculare, hiperinflaţie moderată Medie (56 -70) 15 Se odihneşte frecvent, oboseşte uşor după exerciţii, frecvenţa şcolară destul de bună Tuse ocazională matinală, puls şi FR crescute, raluri bronşice +, hipocratism prezent Greutate şi talie 2 DS, scaune voluminoase şi fetide, hipotonie musculară Emfizem net, atelectazie în bandă, accentuarea imaginilor bronşice Rea (41 -55) 10 Activitate fizică diminuată, dispnee de efort, frecvenţa şcolară scăzută Tuse cronică productivă, puls şi FR crescute, deformare toracică, raluri bronşice ++, hipocratism ++ Greutate şi talie 2 DS, scaune voluminoase şi foarte fetide, amiotrofie Emfizem important, tulburări de ventilaţie, imagini de bronşiectazie Gravă (< 40) 5 Ortopnee, activitate foarte limitată, ţintuit la pat sau în fotoliu Tuse gravă, puls şi FR crescute ++, raluri bronşice +++, semne de IVD, hipocratism +++ Oprirea creşterii, hipotrofie ++, scaune voluminoase frecvente şi fetide, prolaps rectal frecvent Hiperinflaţie majoră, tulburări de ventilaţie lobare, imagini bronşice chistice difuze

NUTRIŢIA ŞI ASISTENŢA NUTRIŢIONALĂ ÎN MUCOVISCIDOZĂ

În mucoviscidoză numeroşi factori (insuficienţa pancreatică exocrină cu malabsorbţie, infecţiile respiratorii şi ORL, etc) contribuie la apariţia malnutriţiei fapt ce impune o monitorizare atentă a curbei ponderale, starea de nutriţie fiind unul din elementele importante de prognostic al evoluţiei bolii. Asistenţa nutriţională este necesară nu numai pentru restabilirea stării normale de nutriţie şi reluarea creşterii ponderale ci şi pentru a influenţa suferinţa pulmonară din cadrul bolii şi implicit pentru a îmbunătăţi calitatea vieţii şi prelungirea acesteia.

Starea de nutritie Indicele nutritional Normala 90 -120% Deficit ponderal 85 -90% Malnutritie 80 -85% usoara Malnutritie grava Sub 80% Atitudinea (asistenta) nutritionala Incurajare Introducerea suplimentelor calorice Alimentatie enterala In cazul ipotezei unui transplant, se va recurge la renutritie prin alimentatie parenterala in caz de esec sau de imposibilitatea alimentatiei enterale.

În funcţie de tipul mutaţiei există diverse grade de insuficienţă pancreatică exocrină (uneori aceasta putând chiar lipsi) care se corelează destul de bine cu severitatea afectării pulmonare. Dieta clasică recomanda o alimentaţie normocalorică şi săracă în lipide având în vedere malabsorbţia acestora prin insuficienţa fermenţilor pancreatici, reducerea pool-ului acizilor biliari, mucusul intestinal vâscos excesiv. Mai multe echipe de cercetători au precizat însă că necesităţile energetice în mucoviscidoză trebuie să fie de 110 – 130% din aporturile recomandate pentru vârsta şi aceasta s-a stabilit graţie metodelor mai sofisticate de calorimetrie indirectă.

Apariţia extractelor pancreatice protejate a permis majorităţii bolnavilor să tolereze un regim normal, chiar bogat în lipide revoluţionând atitudinea dietetică în această boală. Astfel se pot realiza aporturi calorice de 110 – 130% din aportul recomandat pentru vârstă, profitând şi de veritabila bulimie observată la aceşti pacienţi mai ales în prima fază a bolii şi în afara perioadelor infecţioase. Apariţia extractelor pancreatice (sub formă de microsfere) protejate de aciditatea gastrică printr -un înveliş polimer ph-dependent permite un aport normal sau chiar crescut în lipide.

Posologia extractelor pancreatice vizează următoarele obiective: -Un scaun, maximum două de aspect normal în fiecare zi -Absenţa durerilor abdominale -Coeficientul de absorbţie al grăsimilor 96 – 98%. Extractele pancreatice se administrează în cursul meselor, evitându-se zdrobirea capsulelor, la vârstă mică administrând-se doar conţinutul acestora, suspendat într-un lichid. Dimensiunea mică a microsferelor permite tranzitul piloric, iar la nivelul duodenului proximal sub acţiunea p. H-ului alcalin, învelişul enteric se dizolvă, eliberându-se enzimele pancreatice activate în circa 30 minute.

În general la doza iniţială se indică 1000 – 2000 U lipază/120 ml de alimente la sugari şi 500 U lipază la copil. Doze mari 2000 UI/kg necesită asocierea de antiacide (bicarbonat, cimetidină, omeprazol). La doze peste 6000 U lipază/kg există riscul apariţiei colopatiei fibrozante. Dieta în mucoviscidoză 1. Hipercalorică: 110 – 130% faţă de necesarul caloric normal. 2. Normolipidică: 30 – 35% din valoarea calorică. - se preferă TCM 2 g/kg/zi şi acizi graşi esenţiali (acid linoleic). Aceştia se găsesc în preparate de lapte dietetice (Humana H cu TCM, Pregestemil) în ulei de floarea soarelui, ulei de porumb, lactate, ou.

3. Hiperproteică: 3 – 5 g/kg/zi 4. Supliment de hidrocarbonate: 2 – 4 g/kg/zi 5. Supliment de vitamine liposolubile: Vit. A 1000 -2000 UI/zi la sugar 3000 -5000 UI/zi la copil Vit. D 500 -1000 UI/zi Vit. E. 6 -10 mg/kg/zi Vit. K 3 -5 mg/i. m. lunar Vit. B 12 0, 4 g/kg/zi 6. Supliment de minerale: Fe, Zn, Se Fe: 2 – 3 mg Fe elemental/zi Zn: 10 – 15 mg Zn elemental/zi Se: 1 – 2 g/zi 7. Supliment de Na. Cl: 1 -2 g/zi la sugar 2 – 4 g/zi la copil

Recomandări dietetice n Sub vârsta de 18 luni n n n Alimentaţie naturală completată cu suplimente dietetice Alimentaţie artificială prin preparate dietetice cu TCM Exemple de preparate de lapte dietetice n n n PORTAGEN GALLIAGEN TCM HUMANA TCM PREGESTEMIL ALFARE Nu este utilă diversificarea alimentaţiei înainte de vârsta de 9 luni

n După vârsta de 18 luni n n n Analiza regimului alimentar (împreună cu dieteticianul la fiecare 6 luni) Se recomandă consumul de glucide (bomboane, compoturi, îngheţată), brânzeturi, carne de pui, viţel, peşte. Nu se va abuza de prăjeli, alimente pregătite pane, mezeluri, carne roşie grasă. Se contraindică consumul de viscere (creier, ficat etc) de ouă, unt, bogate în colesterol. La nevoie (în caz de hipolipemie) se suplimentează cu preparate dietetice (Traumacal, Portagen, Fortimel etc)

Neconcordanţa între nevoile nutriţionale şi anorexia absolută sau relativă impune recurgerea la artificii tehnice mai mult sau mai puţin invazive: – suplimente dietetice pe cale orală – alimentaţie enterală – alimentaţie parenterală complementară – nutriţie parenterală totală

Astfel primul pas constă în suplimente dietetice utilizând formule hipercalorice bogate în proteine, grăsimi, în general combinaţii de hidrolizate de proteine, TCM şi acizi graşi esenţiali, polimeri de glucoză, cu adaos de electroliţi, minerale, oligoelemente şi vitamine. Ele aduc 30 – 40% din aporturile energetice recomandate în mucoviscidoză şi peste 50% din aportul proteic. Avantajele constau în caracterul puţin invaziv şi costurile mai reduse comparativ cu alimentaţia enterală respectiv parenterală, dar experienţa a dovedit o eficienţă limitată, majoritatea pacienţilor renunţând la ele după o perioadă în general scurtă de timp.

Indicaţiile alimentaţiei enterale şi parenterale sunt destul de dificil de cuantificat. În general ele se impun la toţi bolnavii malnutriţi la care curba ponderală stagnează sau scade pe o perioadă de cel puţin 13 luni în ciuda măsurilor dietetice adecvate, cu o greutate mai mică de 90% din media pentru vârstă şi sex, ţinând cont de parametrii ce caracterizează starea de nutriţie respectiv la pacienţii care prezintă stagnare în creşterea staturală. Alimentaţia enterală în debit constant (de preferinţă nocturnă) poate reprezenta a doua etapă de intervenţie.

III. TRATAMENTUL INFECŢIILOR RESPIRATORII Antibioterapia Se recomandă antibioterapia intensivă şi precoce de la prima infecţie respiratorie – ORL, altfel există riscul cronicizării acesteia. Se indică antibioterapie cu spectru larg de obicei în asociaţie sau conform rezultatelor antibiogramei, administrată de obicei pe cale parenterală sau în aerosoli în doze mari, cu o durată medie de 15 -21 zile. Scheme de antibioterapie: • -lactamine + aminoglicozid • Ureidopenicilină + cefalosporine generaţia a III-a • Imipenem (pentru suşe rezistente şi pseudomonas) Se recomandă externarea căt mai rapidă a bolnavilor şi continuarea antibioterapiei ambulatoriu, de preferinţă în aerosoli. Administrarea profilactică a antibioticelor nu este unanim acceptată. Gammaglobulină intravenoasă: la cei cu deficit imun sau infecţii severe

• Fluidificante de secreţii: se administrează per os şi mai ales în aerosoli. Preferăm cele pe bază de N-acetil cisteină. • Kinesiterapie, gimnastică respiratorie, încurajarea practicării sportului • Antiinflamatoarele nesteroidiene: în doze mari şi cure prelungite, influenţează faza “imunitară” încetinind semnificativ distrucţia pulmonară. • Corticoterapia de durată nu are un efect favorabil asupra evoluţiei bolii. • Tratamentul bronhodilatator poate fi uneori indicat.

• Tratamentul colestazei cu acid urso-deoxicolic • Se va respecta calendarul de imunizări • Tratamentul formelor particulare şi al complicaţiilor • Terapie cu aerosoli cu amiloride, antiproteolitice, dezoxiribonuclează • Terapie genică • Sfat genetic • Susţinere psihologică şi măsuri medico-sociale.

I Aerosoli cu amiloride Un diuretic amiloridul prin blocarea canalelor de sodiu scade reabsorbţia acestuia şi ameliorează vâscozitatea mucusului. 2. Aerosoli cu antiproteolitice Se ştie că bacteriile sunt foarte bogate în proteaze la fel ca şi celulele imunitare, leucocitare şi macrofagice şi că aceste enzime joacă un rol in distrucţia parenchinului pulmonar. De aceea au existat diverse tentative terapeutice cu antiproteaze – antielastaze. Primele încercari de administrare a alfa-I-antitripsinei şi a inhibitorului leucoproteazei secretorii în aerosoli la bolnavii cu FCP au confirmat posibilitatea unei reduceri importante a nivelului elastazei şi ILK 8 în mucusul bronşial.

3 Aerosoli cu dezoxiribonuclează (DN-ază) Prezenţa unor mari cantităţi de ADN produs prin degradarea polinuclearelor este responsabilă de o accentuare a vâscozităţii mucusului în FC. DN-aza, enzima care clivează ADN-ul, are puternice efecte mucolitice. Ingineria genetică permite obţinerea unei DN-aze recombinante umane (rh DN-aze). Rezultatele sunt optime la bolnavii într-un stadiu evolutiv incipient sau moderat (VEMS > 40%).

Terapia genică. Întâi în vitro, apoi in vivo s-a demonstrat că administrarea unei gene normale pe un vector viral (adenovirus şi vectori adenoasociaţi), în submucoasa epiteliului respirator poate corecta anomaliile de mişcare ale ionilor, transmembranar. S-au folosit şi vectori mai puţin agresivi, dar mai puţin eficienţi, cum ar fi liposomii. Transplantul de organe rămâne de neînlocuit în tratamentul celor mai grave forme de mucoviscidoză.

Evoluţia şi prognosticul depind în mod esenţial de tipul de mutaţie (afectarea precoce şi severă respiratorie fiind de prognostic rezervat) şi calitatea asistenţei terapeutice. Colonizarea căilor respiratorii cu Pseudomonas, Stafilococ aureu, anaerobi, apariţia complicaţiilor de tipul hemoptiziei şi penumotoraxului sunt de prognostic nefavorabil. Absenţa insuficienţei pancreatice exocrine sau o formă uşoară a acesteia (clasele III, IV şi V de mutaţii) se asociază de regulă cu afectare mai uşoară respiratorie, având prognostic mai bun. Aplicarea corectă a măsurilor terapeutice expuse şi urmărirea corespunzătoare a bolnavilor permit prelungirea duratei de supravieţuire care este în medie de 30 de ani.

Urmărirea evoluţiei bolnavilor cu mucoviscidoză În fiecare lună: • greutatea, talia, perimetrul cranian, toracic, al braţului drept; • tensiunea arterială, pulsul; • starea generală, apetitul, curba febrilă, frecvenţa şcolară; • examenul complet al aparatului respirator, insistându-se asupra tusei şi a caracterului eventualei expectoraţii; • aspectul şi numărul scaunelor, existenţa durerilor abdominale; • examenul sputei. La fiecare 6 luni: • steatoreea cantitativă; • analiza regimului alimentar; • aprecierea curbei ponderale;

Anual: • radiografie toracică; • probe funcţionale respiratorii; • analiza gazelor sanguine; • hemoleucograma, proteina C reactivă; • probe hepatice: transaminaze, fosfataza alcalină, GT, bilirubina; • proteinograma, ionograma sanguină; creatinina, ureea; • lipide totale, colesterol; • glicemie, hemoglobina glicozilată;

Anual • Ig. E totale, Ig. E anti. Aspergillus; • serologie anti-piocianic şi anti-Aspergillus; • radiografie de sinusuri maxilare; • examen ORL; • ecografie abdominală (colecist, ficat, pancreas), cardiacă; • examen ECG • consult psihologic; • efectuarea programului de vaccinări (inclusiv antigripal anual)