Mthodes diagnostiques Endoscopie Diffrenciation entre colite infectieuse et

Méthodes diagnostiques

Endoscopie • Différenciation entre colite infectieuse et MICI: – Pancolite : non – Ulcérations aphtoïdes: non – Ulcérations longitudinales: non – Pavage : non

Histologie Colite aigue autolimitée (n=52) MICI à début aigu -Normale 85% 8% -Distorsion 0% 65% -Bifurcation 10% 79% -Aigue (PNN, superficielle) 55% 0% -Plasmocytose basale 6% 77% -Granulomes 2% 10% Architecture glandulaire Inflammation LP Surawicz, Gastroenterology 1994

Histologie • Anomalies histologiques: – Rentabilité si a distance de l’épisode aigu – Intérêt de biopsier le colon sain

MICI: Anticorps AC AG Non-MICI MC ASCA RCH S Cerevisisae 5% (oligomannosides) p. ANCA Histone H 1 <5% AG bactérien? Omp. C E coli <5% (Outer membrane porine) 55 -65% 5% 10 -25% 50 -65% 38 -50% 2% Anti-I 2 54% 2% P fluorescens <5%

ANCA AC AG Maladie c. ANCA (cytoplasmique) PR 3 (cytosol) Granulomatose de Wegener p. ANCA (périnucléaire) MPO (cytosol) Vascularite NSNA (Dnase sensitive p. ANCA) Histone H 1 (noyau) MICI

ASCA/P-ANCA Test Se(%) Sp(%) p. ANCA+ (RCH) 50 -65 85 -92 ASCA+ (MC) 55 -61 88 -95 p. ANCA+ ASCA- (RCH) 44 -57 81 -97 p. ANCA-ASCA+ (MC) 38 -56 94 -97

Colites Indéterminées (CI) • N: 97 • ASCA- p. ANCA-: 50% • ASCA+p. ANCA-: 27% • ASCA-p. ANCA+: 21% Evolution 85% CI 60% CI 30% MC 10% RCH 45% CI 35% RCH 20% MC

Sérologies Différencier IBD de IBS Oui Différencier MC de RCH Oui Prédire l’histoire naturelle de la maladie ? Prédire la réponse au traitement ?

Génétique: IBD loci 2004 Locus Chromosome Linked disease Gene IBD 1 16(16 q 12) CD CARD 15 IBD 2 12(12 q 13) UC>CD ? IBD 3 6(6 p 21) CD, UC ? IBD 4 14(14 q 11 -q 12) CD ? IBD 5 5(5 q 31 -q 33) CD ? IBD 6 19(19 p 13) CD, UC ?

Test génétique CARD 15 et MICI Différencier IBD de IBS Non Différencier MC de RCH Non Prédire l’histoire naturelle de la maladie ? Prédire la réponse au traitement Non

TDM IRM Entéro-TDM Entéro-IRM

Vidéocapsule Différencier IBD de IBS Oui Différencier MC de RCH Oui (colites indéterminées) Bilan préopératoire ? non si sténose Résistance inexpliquée au traitement Oui

Traitement Immunosuppresseur

Immunosuppresseurs dans la MC (1) • MC réfractaire aux corticoïdes: induction de rémission: (OR 2. 36 NST 5)* • MC corticodépendante: induction de rémission: (OR 3. 86 NST 3)* • Maintien de la rémission / prévention de la récidive: OR 2. 16 NST 7 /épargne cortisonique: OR 5. 22 NST 3)† * Sandborn W Cochrane Database Syst Rev 2000: (2): CD 00176 † Pearson DC Cochrane Database Syst Rev 2000: (2): CD 00067

Immunosuppresseurs dans la MC (2) • Prévention de la récidive postopératoire Rémission a 2 ans Placebo 5 ASA (3 g/j) 6 MP (50 mg/j) Clinique 26% 39% 46%* Endoscopique 10% 20% 32%† *p<0, 08 vs placebo †P<0, 04 vs placebo Korelitz BI Am J Gastroenterol 1993; 88: 1198 -1205

Immunosuppresseurs dans la MC (2) • Traitement des fistules Traitement Cicatrisation OR (IC 95%) 6 MP ou AZA 55% 4, 58 (0, 49 -42, 82) Placebo 29% Sandborn WJ Gastroenterology 1999; 117: 527 -535

6 MMP TPMT X Synthèse purines TPMT HGPRT AZA 6 MP 6 TIMP XO 6 TU Sang Cellule 6 TGN X ADN ARN

toxicité hépatique? 6 MMP TPMT HGPRT AZA 6 MP XO 6 TU 6 TIMP 6 TGN métabolites actifs myelotoxicité

azathioprine, diurétiques 6 MMP + TPMT AZA 6 MP - 5 ASA, salazopyrine 6 TIMP XO 6 -TU - allopurinol 6 TGN

Polymorphisme génétique TPMT Fréquence Activité enzymatique Allele 89% Normale ou élevée TPMTH/TPMTH 11% Intermédiaire TPMTH/TPMTL 0, 33% Faible ou nulle TPMTL /TPMTL

Que peut-on doser? • TPMT – Génotype – Activité • 6 MMP – Toxicité hépatique > 5800 pmol/8108 GR • 6 TGN – Myelotoxicité > 450 pmol/8108 GR – Efficacité thérapeutique: 235 -400 (OR 5) • 6 MMP/6 TGN: – reflet de l’activité TPMT

Importance des polymorphismes de TPMT • Pas de mutation – Activité TPMT Nle ou élevée – 6 MMP Nle ou 6 TGN Nle ou – TPMT : OR 0, 2 non réponse • Hétérozygote (1/9) – Activité 50% – 6 MMP et 6 TGN – risque myelotoxicité, 50% d’intolérance (OR 5, 4) • Homozygote (1/300) – MMP et 6 TGN – risque de myelotoxicité sévère ou mortelle

Intérêt de l’étude de TPMT Génotype-Activité • Identifier les déficits complets (avant traitement++) – Haut risque de myelotoxicité – CI AZA et 6 MP • Identifier les déficits partiels (avant traitement++) – Risque moyen de myelotoxicité – 1/2 dose de AZA + monitoring métabolites • Identifier activité élevée – Risque de mauvaise réponse au traitement – Hépatotoxicité

Intérêt du dosage des métabolites • • • Identifie les cause de résistance au traitement Identifie les non observants Identifie les causes de toxicité medullaire et hépatique Augmente le taux de réponse Réduit le risque de tumeur?

Causes de résistance à AZA • Sous-dosage: – 6 TGN et 6 MMP • Mauvaise observance – 6 TGN et 6 MMP • Forte activité TPMT – 6 TGN et 6 MMP – 6 MMP / 6 TGN >>15 • Véritable résistance à AZA 75% 5% 15% 5%

MICI et Cancer Colo-Rectal

RCH: CCR

FDR • • • Durée d’évolution Extension Cholangite sclérosante Age de début ATCD familial +++ +++ + +

RCH: FDR • Durée d’évolution – Durée > 8 ans: R 0, 5 -1% /an • Extension – Pancolite : Rx 14, 8 – Colite G: Rx 2, 8 – Proctite: Rx 1, 7 • Cholangite sclérosante • ATCD familial CCR sporadique: Rx 2

FDR MC • ADK grêle: RR 15 -50 • ADK colon: RR 1 -3, 4 – Risque pour les colites étendues MC= RCH (Gillen Gut 1994)

FDR: MC • • Durée évolution >10 ans Age de début < 30 ans Extension: pancolite Sténose ± + + +

Surveillance Endoscopique • Permet un diagnostic de K plus précoce – Dépistage +: 78% Dépistage +: 27% • Permet une réduction mortalité par K à 5 ans : – Dépistage +: 77% Dépistage +: 36% Choi Gastroenterology 1993 (41 CCR/2050 RCH)

Limites • Biais d’échantillonage • Nombre de biopsies – Nbre pour diagnostic de dysplasie: • Probabilité de 90%: 33 • Probabilité de 95%: 64 • Dysplasie et inflammation – Dépistage en dehors des poussées • Définition de la dysplasie

Dysplasie (Ridell 1983) • Haut grade (DHG) – R de cancer: 35 -44% – Reproductibilité: 57% • Bas grade (DBG) – R de cancer: 10 -54% – Reproductibilité : 17% • Indéterminée • Pas de dysplasie

CAT si dysplasie • Dysplasie de bas grade – R de cancer élevé – 2ème lecture anapath – Proposer colectomie si confirmée • Dysplasie de haut grade – R de cancer élevé – 2ème lecture anapath recommandée – Colectomie recommandée

DHG DBG confirmation DALM ou multifocale plane DBG DInd unifocale plane confirmation chirurgie endoscopie dans 6 -12 mois ? endoscopie dans 3 -6 mois DBG confirmée Confirmation: par 2ème lecteur D=0 endoscopie dans 1 -2 ans

« Tumeurs » • Muqueuse pathologique – Pseudopolypes – DALM: (Dysplasia-Associated Mass) – ALM: (Adenoma-Like Mass) • Muqueuse saine – Polype adénomateux sporadique

Recommandations SFED • Début: – Pancolite: 8 -10 ans d’évolution – Colite gauche: 15 ans • Fréquence: – – – Variable selon la durée d’évolution 10 -20 ans: tous les 3 ans 20 -30 ans: tous les 2 ans >30 ans: tous les ans ± Autre FDR

Recommandations SFED • Biopsies: – En l’absence de poussée inflammatoire – Systématiques: 2 -4 / 10 cm – Orientées – 2ème anapath si dysplasie – Place de la chromoendoscopie? NBI? Florescence?

Attitude pratique (RCH) • K/DHG: Coloproctectomie • DBG: – Coloproctectomie? – Intensifier surveillance: 3 -6 mois? – Si DBG confirmée: Coloproctectomie • • Dysplasie incertaine: colo dans 1 an Pas de dysplasie: colo 1 -2 ans selon date début DALM: Coloproctectomie ALM: Polypectomie/mucosectomie

Génetique • Loci de susceptibilité: IBD 1 -7 • Gène de susceptibilité MC: NOD 2 -CARD 15 IBD 1 – Chromosome 16 q 12 – 3 mutations principales – MC • 10 -15% heterozygotes • 3 -15% homozygotes ou hétérozygotes composites – Normaux • 8 -15% heterozygotes • 0 -1% homozygotes

Risk of developing CD according to inheritance of a combination of the 3 CARD 15 mutations Genotype Relative risk Absolute risk No mutation 1 0. 007 Simple heterozygous Compoud heterozygous 3 0. 002 44 0. 03 Homozygous 38 0. 03

CARD 15 • Variations ethniques – Pas de mutation CARD 15 chez • Chinois • Japonais • Koréens – Peu de mutation CARD 15 chez • • Finlandais Ecossais Irlandais Noirs • Pénétrance: 5 -10%

Fonction de CARD 15 • CARD: caspase recruitment domain • La protéine CARD 15 reconnaît le muramyl dipeptide présent dans les peptidoglycanes du cytoplasme des bactéries • CARD 15 -muramyl dipeptide: activation de NFk. B • Mutation CARD 15: diminution de activation NFk. B ! • Diminution des capacités de défense antibactérienne

Relation génotype-phénotype • CARD 15 – Age de début plus jeune – Atteinte iléale – Pas d’association indépendante avec sténose • IBD 5(X 5) – Maladie anopérinéale • IBD 3 (X 6): modifications phénotype?

• HLA DRB 1*0103 – RCH sévère et étendue – Colectomie – Crohn colique – Manifestations extradigestives

Metabolisme de l’azathioprine purines 6 -MMP AZA 6 -MMPR TPMT HGPRT 6 -MP 6 -TIMP IMPDH XO acide 6 -thiourique 6 -TGN ARN ADN

• R aux corticoïdes – MDR 1 gene (7 q) >20 polymorphismes – Code PGP 170

MC ano-périnéale

Risque de fistule Durée d’évolution Tous sites Périanal 1 an 21% 12% 5 ans 26% 15% 10 ans 33% 21% 20 ans 50% 26% Schwartz DA Gastroenterology 2002

Histoire Naturelle de la MC Périanale >20 ans Schwartz DA Gastroenterology 2002

Bilan • • Examen sous AG IRM pelvienne Echoendoscopie 2 combinés 91% 87% 91% 100%

Perianal fistulas ©Copyright Science Press Internet Services

Abscess and fistula ©Copyright Science Press Internet Services

Abscess and fistula ©Copyright Science Press Internet Services

Fistules périnéales: traitement • Superficielle: fistulotomie • Autres: drainer abcès + séton – Métronidazole 20 mg/kg ou Cipro + 6 MP – Remicade: Amélioration 50% mais récidives – Ciclosporine, Tacrolimus (5 mg/kg): toxique, résultats immédiats • Iléostomie: soulage les symptomes, diminue le sepsis, faible taux de cicatrisation, récidive au rétablissement de continuité • Proctocolectomie: sinus périnéaux chroniques et productifs + greffe de peau et lambeau myocutané

PDAI • • • Présence d’un écoulement fistuleux – Pas découlement – Écoulement muqueux minime – Écoulement modéré ou purulent – Écoulement important – Écoulement stercoral Douleur et retentissement sur l’activité – Pas d’inconfort et pas de retentissement – Inconfort léger – Inconfort moyen , quelques limitations – Inconfort et limitation des activités – Douleur sévère et limitation sévère des activités Limitation de l’activité sexuelle – Pas de limitation – Limitation légère – Limitation modérée – Limitation marquée – Incapacité totale • • Caractéristiques de la LAP – Pas de maladie périnéale ou d’ulcération – Fissure ou ulcération – Moins de 3 fistules – Au moins 3 fistules – Ulcération creusante Degré d’induration – Pas d’induration – Induration minime – Induration modérée – Induration marquée – Abcès

Classification de Cardiff Ulcération Fistule/abcès Sténose 0= absente 1= fissure 1= fistule basse/superficielle post ou périanale ant latérale intersphinctérienneanovaginale 1= réversible: canal (spasme) rectum distal (diaphragme) spasmes douloureux sans sepsis 2= ulcère creusant: canal rectum distal ulcération périnéale extensive/agressive 2= Irréversible sténose anale sténose rectale (tunnélaire) 2= Fistule haute/profonde extension supralévatorienne directe haute complexe haute (anorectale) rectovaginale iléopérinéale

Accent 1: IFX vs placebo dans les MC fistulisantes 68% 55% 56% 38% 26% 13%

Accent 2: IFX /8 sem pour MC fistulisante

Accent 2: IFX après 54 sem de traitement 62% 42% 19% 36%