Mtabolisme phosphocalcique normal et rein calcium magnsium phosphates

Métabolisme phosphocalcique normal et rein (calcium, magnésium, phosphates) INSERM U 907 CHU Pasteur, Néphrologie Favre. [email protected] fr

Expression hétérologue de Na. Pi-2 dans l’œuf de xénope -50 mv Murer, Physiol rev 2000

Apports alimentaires en Pi et expression de Na. Pi-2 8 jours Supplémentation en Pi carence en Pi 4 heures carence en Pi 2 heures carence en Pi 4 heures 8 jours Carence en Pi Ritthaler, Kidney Int, 1999

Effet de la PTH sur l’expression membranaire de Na. Pi-2 Kempson, AJP Renal 1995

Souris NPT 2 a-/Beck, PNAS 1998 Hypophosphatémie avec fuite rénale (Tm. Pi abaissé) Anomalie du remodelage osseux ( ostéoclastes) Hypercalciurie et néphrolithiase (Chau, J Bone Miner Res 2003) Augmentation du calcitriol et pas de la PTH Néphrolithiase chez l’homme ? Séquençage du gène chez l’homme (hypophosphatémie avec PTH normale) Ala 48 Phe exon 3 chez un patient mutagénèse dirigée et transport de Pi Diminution du transport de phosphate (Prié, NEJM 2002)

Cotransporteurs Na+-phosphate rénaux Urine Npt 1 ? Sang 2 Na+ HPO 42 - Pi. T 3 Na+ Npt 2 a ? HPO 42 - 3 Na+ ATP 2 K+ Npt 2 c 2 Na+ HPO 42 - D. Prié, INSERM U 426

Régulation de la phosphatémie : modification de la capacité de réabsorption rénale Variation des phosphatonines FGF-23 Interactions des phosphatonines s. FRP 4 MEPE entre elles ? FGF-7 phosphatémie PTH Réabsorption proximale Excrétion urinaire Variation de la réabsorption proximale Berndt, Annu Rev Physiol 2007

Facteurs de régulation des concentrations plasmatiques de Ca, Mg, phosphate Calcium réabsorption rénale de Ca par la PTH résorption osseuse par la PTH absorption digestive par la 1, 25 OH vit D calciurie par la PTH Phosphore réabsorption rénale de phosphore par la PTH, l’hyper-phosphorémie, l’augmentation du contenu intestinal en phosphore, le FGF 23 Magnésium réabsorption rénale par l’hypomagnésémie, l’hypovolémie, et l’amiloride réabsorption rénale par l’hypermagnésémie, l’hypervolémie, le furosémide et les diurétiques thiazidiques

Conséquences des anomalies de la calcémie, de la magnésémie et de la phosphorémie

Hyperparathyroïdie primitive Ostéite fibrokystique

Hyperparathyroïdie secondaire à une carence en 25 OH vit D Rachitisme / ostéomalacie 10 mois 2, 5 ans Holick, JCI 2006

Hyperparathyroïdie secondaire à une carence en 25 OH vit D Rachitisme / ostéomalacie Perte du contour de la tête humérale

Hyperparathyroïdie secondaire à une carence en 25 OH vit D Rachitisme / ostéomalacie Strie de Looser Milkman

Maladie rénale chronique Hyperparathyroïdie secondaire Hyperphosphatémie, hypocalcémie Calcifications vasculaires Pathologies osseuses

Calcifications vasculaires

Calcifications cardiovasculaires

Fractures et IRC Alem, KI, 2000 • Registre USRDS (patients caucasiens): 654 fracture du col fémoral parmi 306. 000 patients dialysés pendant 8 ans • Incidence masculine : 7. 45/1000/an • Incidence féminine : 13. 63/1000/an • Risque relatif : 4. 40 par rapport à la population de même âge et de même sexe

Probabilité de survie en fonction du score de calcification Calcification score : 0 1 Calcification score : 1 0. 75 Calcification score : 2 0. 50 Calcification score : 3 0. 25 Calcification score : 4 0 20 0 40 60 Suivi (mois) 80

Hypercalciurie : formation de calculs weddellite brushite

Syndrome de Bartter, hypomagnésémie chronique Néphrocalcinose

Approche diagnostique des anomalies de la calcémie, de la magnésémie et de la phosphorémie

Objectif : connaître la démarche analytique devant une Hypophosphorémie Hypocalcémie Hypercalcémie hypomagnésémie

Hypophosphatémie et Tm. Pi PTH Calcémie Calciurie HPTI Calcémie N Calciurie 25 OH vit. D (ou 25 OH vit. D normale chez l’obèse) HPTII PTH N Calcémie N Calciurie 1, 25 OH 2 vit. D Calcémie N ou Calciurie 1, 25 OH 2 vit. D Défaut des transporteurs proximaux de Pi Ostéomalacie oncogénique (Rachitisme hypophosphatémique familial avec hypercalciurie) Fanconi ( phosphatonines) ADHR (autosomique dominant hypophosphatemic rickets, mutation du gène de FGF 23) XLH (X-linked hypophosphatemic rickets, mutation du gène de PHEX) Rachitisme héréditaire vit. D-dépendant (inactivation de la 1α-hydroxylase)

NOMOGRAMME DE BIJVOËT Bijvoet, clin sci 1969 Réabsorption fractionnelle Phosphorémie à jeun (mmol/l) Tm. Pi / DFG (mmol/l) Excrétion fractionnelle Le seuil maximal de réabsorption de Pi est corrélé à la phosphorémie à jeun

Hypophosphorémie rénale ? [P]s = 0, 66 m. M (0, 85 -1, 50) [Creat] s = 0, 074 m. M Fe. P = [P]u = 31, 83 m. M [Creat]u = 30, 81 m. M [P]u X [Creat] s [P]s X [Creat]u Fe. P = 0, 116 0, 66 m. M Tm/DFG = 0, 64 (0, 76 -1, 62) 0, 64 0, 116

Hypocalcémie PTH DFG N Pi et Tm Pi PTH N ou DFG Pi N ou Chirurgie ou radiothérapie cervicale hypomagnésémie 25 OH vit. D (hyperparathyroïdie II) MRC stades 3, 4, 5 ( 1, 25 OH 2 vit. D) Activation de Ca. SR (hypocalcémie autosomique dominante) Mutation du gène AIRE (Auto. Immune Regulator) donnant une Autoimmune Poly. Endocrinopathy Candidosis Ectodermal dystrophy (APECED) Pseudohypoparathyroïdie mutation de Gαs : ostéodystrophie d’Albright mutation inactivatrice de la PTH

Hypercalcémie PTH N ou Pi N Pi et Tm. Pi Ca. U/creat. U Mutation inactivatrice de Ca. SR HPTI (hypercalcémie familiale bénigne) Pi N Ostéolyse (25 OH vit. D > 150 ng/ml) humorale maligne Intox vit A (PTHrp) Intox vit D Hyperthyroïdie Granulamatose ( 1, 25 OH 2 vit. D) Hypercalcémie PTH et Pi MRC stade 5 (hyperparathyroïdie tertiaire) Pi et Tm. Pi Dysplasie de Jansen (mutation activatrice du PTHR)

Hypomagnésémie [Mg]plasmatique < 0. 65 mmol/l [Mg]urinaire < 1 mmol/24 H Carence d’apport [Mg]urinaire > 2 mmol/24 H Transfert vers Pertes rénales Pertes le secteur IC digestives • Médicamenteuses : furosémide, Malabsorption thiazidiques, cisplatine, ampho. B, aminosides, Cy. A, pentamidine • Diurèse osmotique : diabète • Intoxication éthylique • Acidose métabolique • héréditaires

Conclusion: à retenir… Maintien de la calcémie Rôle du récepteur sensible au Ca et au Mg dans les épithéliums rénaux et coliques Criblage de banque d’ADN Principales anomalies génétiques concernant le Ca et le Mg Démarche analytique devant une hypocalcémie, hypophosphorémie, hypercalcémie, hypomagnésémie

Hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire La déplétion en Mg inhibe la synthèse de PTH (Hypoparathyroidie, Hypocalcémie, Hypocalciurie) TRMP 6 Transient Receptor Potential Schlingmann, Nature Genet, 2002

Hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire Malabsorption digestive et fuite rénale de Mg colon duodenum témoin - Tube contourné distal Schlingmann, Nature Genet, 2002

Anomalies primitives du transport du Mg 2+ dans le tube contourné distal Perte rénale de Mg isolée autosomique dominante (HOMG 2) Chromosome 11 : FXYD 2 sous unité gamma Na-K ATPase Peu de symptômes : chondrocalcinose Associé à une hypocalciurie sous unité gamma Na-K ATPase exprimée dans TCD Effet dominant négative avec expression ectopique de la protéine Meij, Nature Genet, 2000