Moyens de prvention Arsenal et perspectives SFLS Atelier

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Moyens de prévention : Arsenal et perspectives SFLS, Atelier Prévention Pr Ch RABAUD Poitiers

Moyens de prévention : Arsenal et perspectives SFLS, Atelier Prévention Pr Ch RABAUD Poitiers le 24 Octobre 2013

Déclaration lien d’Intérêt Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt

Déclaration lien d’Intérêt Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post exposition (TPE) Traitement précoce (Tas. P) Traitement pré-exposition (Pr. EP) Prévention combinée Dépistage et traitement des IST • IVDU … ; Vaccin

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 %

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 % [35, 4%-94, 2%] Méta-analyse Cochrane 2001 Weller & Davis-Beaty Circoncision - 60 % 3 études (Afrique) Charge virale (Haart) >> Tas. P - 92 % Méta –analyse S. Attia et al Aids 2009 Pre. P -44 % [15 -63%] -39 % [6 -60%] 2 Etudes i. Pr. Ex NEJM 23/11/10 et CAPRISA 004 Science 2010 Adapté du Rapport Lert/Pialoux

Prévention = « préservation » • • Disposer de préservatif / savoir l’acheter Savoir

Prévention = « préservation » • • Disposer de préservatif / savoir l’acheter Savoir utiliser le préservatif Utiliser un seul préservatif/acte Lubrifiant Retrait et toilette LE PROPOSER, LE NEGOCIER Allergie

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post exposition (TPE) Traitement précoce (Tas. P) Traitement pré-exposition (Pr. EP) Prévention combinée Dépistage et traitement des IST • IVDU … ; Vaccin

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 %

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 % [35, 4%-94, 2%] Méta-analyse Cochrane 2001 Weller & Davis-Beaty Circoncision - 60 % 3 études (Afrique) Charge virale (Haart) >> Tas. P - 92 % Méta –analyse S. Attia et al Aids 2009 Pre. P -44 % [15 -63%] -39 % [6 -60%] 2 Etudes i. Pr. Ex NEJM 23/11/10 et CAPRISA 004 Science 2010 Adapté du Rapport Lert/Pialoux

TPE Recommandations concernant la prise en charge des AES

TPE Recommandations concernant la prise en charge des AES

Traitement Post Exposition (TPE) n Etudes animales : – analogues nucléosidiques et inhibiteur de

Traitement Post Exposition (TPE) n Etudes animales : – analogues nucléosidiques et inhibiteur de protéases utilisés en PEP ralentissent évolution de l’infection VIH – le ténofovir donné dans les 24 heures suivant l’exposition et poursuivi 28 jours empêche la transmission virale

Statut VIH de la personne source Positif Inconnu CV > 50 CV in. Groupe

Statut VIH de la personne source Positif Inconnu CV > 50 CV in. Groupe à copies/m détectable* prévalence l élevée** faible Important : piqûre profonde, TPE TPE aiguille creuse et intra* vasculaire (artériel ou veineux) Intermédiaire : coupure avec TPE ¹TPE (sauf **) bistouri, piqûre avec aiguille IM ou sous-cutanée, aiguille pleine, exposition cutanéomuqueuse, (avec temps de contact > 15 mn) Minime : TPE non recommandé Piqûres avec seringue abandonnée Morsures ou griffures, … * : Si TPE et PS suivi, CV indétectable « ancienne » , contrôlée indétectable à J 0 ; arrêt H 48/96 ** : P. O. M, personne appartenant à un groupe dans lequel la prévalence de l’infection est supérieure à 1 %, IVDU

Statut VIH de la personne source Positif CV > 50 copies/ml Anal réceptif Anal

Statut VIH de la personne source Positif CV > 50 copies/ml Anal réceptif Anal insertif Vaginal insertif Fellation TPE TPE CV indétectable * TPE ¹TPE ( sauf ***) ¹TPE (sauf ***) Inconnu Groupe à prévalence élevée** TPE Groupe à prévalence faible TPE * TPE TPE * : Si TPE et PS suivi, CV indétectable « ancienne » , contrôlée indétectable à J 0 ; arrêt H 48/96 ** : P. O. M, personne appartenant à un groupe dans lequel la prévalence de l’infection est supérieure à 1 %, IVDU *** : Facteur aggravant le risque : viol, ulcération, IST, saignement

Choix du traitement Post-exposition • Traitement préférentiel : Généralement 1 IP + 2 INTI

Choix du traitement Post-exposition • Traitement préférentiel : Généralement 1 IP + 2 INTI Si risque important de mauvaise observance une Bithérapie d’INTI peut être envisagée • INTI recommandés : Associations TDF/FTC (1 cp/j) ou AZT/3 TC (2 cp/j) • IP recommandés : LPV/r (Bonne expérience de son utilisation dans ce contexte) (ou atazanavir ou darunavir (1 x/j)) • Du fait de risque d’EI graves : ne pas utiliser les NNRTI, ni ABC, IDV, ou dd. I + d 4 T. • Raltégravir ? ? ? (= reco U. S. : tolérance OK mais prix élevé)

 Plan SIDA 2010 -2014 Prévention et dépistage généralisé Traiter pour prévenir

Plan SIDA 2010 -2014 Prévention et dépistage généralisé Traiter pour prévenir

Réservoirs méconnus … • 30 000 personnes ignorent qu’elles sont contaminées par le VIH

Réservoirs méconnus … • 30 000 personnes ignorent qu’elles sont contaminées par le VIH • Surcroît de décès de 10, 9 % attribuable à une prise en charge tardive ■ A l’origine de 60% des nouvelles contaminations

Intérêt individuel : Objectifs du traitement antirétroviral précoce Surcroît de décès de 10, 9

Intérêt individuel : Objectifs du traitement antirétroviral précoce Surcroît de décès de 10, 9 % attribuable à une prise en charge tardive : • Diminuer au maximum et durablement la charge virale • Réduire la morbidité associée et prolonger la survie • Améliorer la qualité de vie • Rétablir et préserver la fonction immunitaire • Réduire l’inflammation liée au VIH et ses complications associées

INTÉRÊT COLLECTIF : TRAITER POUR PROTEGER …

INTÉRÊT COLLECTIF : TRAITER POUR PROTEGER …

15, 127 personnes VIH + ; 415 couples séro-discordants hétero VIH-1 – 30 mois

15, 127 personnes VIH + ; 415 couples séro-discordants hétero VIH-1 – 30 mois Quinn et al. N Engl J Med 2000; 342: 921 -9 21. 7% transmission VIH Tous Homme. Femme Pas de transmission si CV « indétectable » 19 Femme. Homme Risque de transmission en fonction de la charge virale

176 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH

176 Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (Tas. P) Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD 4 350 -550/mm 3 Randomisation Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé (CD 4 < 250/mm 3) Critère de jugement principal "transmission" Nombre de transmissions "intracouple" Critère de jugement principal clinique Evénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire, infection bactérienne grave et/ou décès Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX 0102

178 Essai HPTN 052 : les transmissions Critère principal transmission 28/04/2011 : le comité

178 Essai HPTN 052 : les transmissions Critère principal transmission 28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats Nombre total de transmission de VIH-1 : 39 Transmissions intracouple : 28 Autres transmissions : 11 • 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD 4 > 350/mm 3 ARV immédiat 1 ARV différé 27 • 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne • 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme HR : 0, 04 ; IC 95 % : 0, 01 - 0, 27 ; p < 0, 001 Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX 0102

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Evaluation de la charge virale communautaire (CVC) et des nouveaux cas d’infection Evolution de

Evaluation de la charge virale communautaire (CVC) et des nouveaux cas d’infection Evolution de la CVC moyenne et du nombre de nouvelles infections, 2004 -2008 30 000 1 200 25 000 20 000 1 000 798 800 642 15 000 523 10 000 600 518 434 5 000 0 • CVC moyenne, c/ml (p = 0, 028) 400 2004 2005 2006 2007 2008 0 Diminution significative de la CVC et du nombre de nouveaux cas d’infection VIH sur la période 2004 -2008 Nouveaux cas d’infection VI • CVC : somme des charges virales plus récentes pour l’ensemble d’une communauté : dans cette étude, 15 512 patients suivis à San Francisco Das-Douglas M, CROI 2010, Abs. 33

UN RISQUE DE RELACHEMENT / AUTRES MOYENS DE PREVENTION ?

UN RISQUE DE RELACHEMENT / AUTRES MOYENS DE PREVENTION ?

Deborah Donnell et al

Deborah Donnell et al

Sullivan et al

Sullivan et al

TREATMENT AS PREVENTION => DEPISTAGE +++

TREATMENT AS PREVENTION => DEPISTAGE +++

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 %

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 % [35, 4%-94, 2%] Méta-analyse Cochrane 2001 Weller & Davis-Beaty Circoncision - 60 % 3 études (Afrique) Charge virale (Haart) >> Tas. P - 92 % Méta –analyse S. Attia et al Aids 2009 Pre. P -44 % [15 -63%] -39 % [6 -60%] 2 Etudes i. Pr. Ex NEJM 23/11/10 et CAPRISA 004 Science 2010 Adapté du Rapport Lert/Pialoux

CAPRISA 004 Essai en double-aveugle, Essai conduit en Afrique du Sud Gel de Tenofovir

CAPRISA 004 Essai en double-aveugle, Essai conduit en Afrique du Sud Gel de Tenofovir (TFV) • Femmes de 18 -40 ans, à haut risque d’infection VIH • Deux rapports sexuels au moins dans les 30 jours (n=445) Gel de Placebo (n=444) 2 160 femmes sélectionnées et 1085 incluses (prévalence de l’infection VIH : 24%) Age moyen de 24 ans, 30% disent toujours utiliser un préservatif Critère principal de jugement : infection VIH Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 92 infections VIH Durée moyenne de suivi : 18 mois Abdool Karim et al. , Science. 2010 Sep 3; 329(5996) : 1168 -74

CAPRISA 004 0. 20 Probabilité d’infection VIH 0. 18 Gel Placebo 0. 16 0.

CAPRISA 004 0. 20 Probabilité d’infection VIH 0. 18 Gel Placebo 0. 16 0. 14 p=0. 017 Gel Tenofovir 0. 12 0. 10 0. 08 0. 06 0. 04 0. 02 50% 0. 00 Mois de suivi 6 12 39% 18 24 30 Réduction de 39% de l’infection à VIH (IC : 6%-60%) 38 vs 60 infections VIH : 22 infections évitées 80% disent utiliser des préservatifs Abdool Karim et al. , Science. 2010 Sep 3; 329(5996): 1168 -74

Essai i. Pr. Ex : (TDF/FTC par voie orale) Résultat principal (NEJM 2010) Efficacité

Essai i. Pr. Ex : (TDF/FTC par voie orale) Résultat principal (NEJM 2010) Efficacité en ITT modifiée 44 % (IC 95 % : 15 % - 63 %) Schéma de l'étude 842 éligibles, non inclus 2 499 randomisés 1 251 (50 %) FTC/TDF 25 pas de suivi sérologique 1 248 (50 %) placebo 23 pas de suivi sérologique Probabilité cumulée d'infection VIH 4 905 HARSAH* screenés 1 564 non éligibles 410 VIH + 405 biologie 247 faible risque VIH 502 autres raisons 11 0, 10 Placebo FTC/TDF 0, 08 0, 06 p = 0, 0045 0, 04 0, 02 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Semaines après randomisation 1 248 1194 1108 1005 852 674 546 444 370 258 137 60 1 251 1188 1097 988 848 693 558 447 367 267 147 65 1 226 (98 %) suivis 1 225 (98 %) suivis Mise à jour 131 infections ; 83 -48 = 35 infections évitées * : hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes Efficacité 42 % (IC 95 % : 18 % - 60 %) Grant R, N Engl J Med 2010; 363: 2587 -99 et CROI 2011, Abs. 92

Lien majeur entre observance et efficacité i. Pr. Ex (données actualisées novembre 2010) CAPRISA

Lien majeur entre observance et efficacité i. Pr. Ex (données actualisées novembre 2010) CAPRISA 004 (gel vaginal TDF) Observance Efficacité > 90 % 68 % > 80 % 54 % 50 - 90 % 34 % 50 - 80 % 38 % < 50 % 16 % < 50 % 28 % Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C, CROI 2011, Abs. 120

185 Essai Pr. EP-Partners • Schéma de l’essai Essai randomisé double aveugle contre placebo

185 Essai Pr. EP-Partners • Schéma de l’essai Essai randomisé double aveugle contre placebo 4 758 couples sérodifférents (partenaire VIH+ non encore éligible pour ARV) • • • Kenya et Ouganda (9 sites) 4 747 couples suivis – 38 % F – 62 % H – 98 % de couples mariés – En couple depuis 7 ans (moy) – Taux de suivi > 95 % – Taux d'observance 98 % – Sérologie VIH tous les mois – Tous les couples bénéficient d'un "paquet" prévention VIH Randomisation des partenaires VIH- (biologie normale pour NFS, rein, foie) TDF qd FTC/TDF qd Placebo qd Suivi des couples pendant 36 mois Critère de jugement principal : infection VIH du partenaire VIHCritère de jugement principal associé : sécurité et tolérance 10 juillet 2011 : le comité de surveillance recommande de rendre les résultats publics et d'arrêter le bras placebo en raison de la démonstration de l'effet protecteur de la Pr. EP Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX 0106

Essai Pr. EP-Partners : résultats d’efficacité Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31

Essai Pr. EP-Partners : résultats d’efficacité Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31 mai 2011 – 90 acquisitions du VIH • 12 séroconversions en cours au moment de l'inclusion • 78 acquisitions en cours de suivi (analyse en ITTm) Nombre d'infections VIH Incidence VIH /100 années-personne Efficacité protectrice vs placebo (IC 95 %) p TDF FTC/TDF Placebo 18 13 47 0, 74 0, 53 1, 92 62 % (34 - 78) 0, 0003 73 % (49 - 85) < 0, 0001 – Pas de différence d'efficacité entre TDF et FTC/TDF – Même niveau d'efficacité chez les hommes et les femmes Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX 0106

Essai FEM-Pr. EP Essai en double-aveugle, TFV/FTC (1 cp/j) • Femmes de 18 -35

Essai FEM-Pr. EP Essai en double-aveugle, TFV/FTC (1 cp/j) • Femmes de 18 -35 ans, à haut risque d’infection VIH • Pas de désir d’enfant et contraception nécessaire (n=2000) Placebo (1 cp/j) (n=2000) 3752 femmes sélectionnées ; 1951 incluses (prévalence de l’infection VIH : 21%) Suivi toutes les 4 semaines Arrêt de l’essai : 56 infections VIH, 28 dans chaque bras Van Damme et al, Clinical. Trials. gov identifier: NCT 00625404

Essai VOICE : résultats définitifs (1) • • • 195 Essai de Pr. EP

Essai VOICE : résultats définitifs (1) • • • 195 Essai de Pr. EP de phase 2 b, randomisé, en double aveugle contre placebo Inclusions de septembre 2009 à juin 2011 – 12 320 femmes screenées 15 sites, en Afrique du Sud, Ouganda, Zimbabwe Rapports vaginaux dans les 3 mois non enceinte, non allaitante, acceptant une contraception efficace 5 029 femmes VIHRandomisation pour prise quotidienne de TDF p. o. 1 cp TDF/FTC p. o. 1 cp Placebo p. o. 1 cp TFV gel vaginal 40 mg Placebo gel vaginal Visites mensuelles Counseling préventif sur VIH, IST et contraception Fourniture de préservatifs, de contraceptifs, de tests de grossesse, des produits de l'essai Critère principal de jugement : infection par le VIH, tolérance Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26 LB

Essai VOICE : résultats définitifs (2) Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p.

Essai VOICE : résultats définitifs (2) Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p. o. (inefficacité) Novembre 2001 : arrêt du bras TFV gel (inefficacité) Août 2012 : fin de la période de suivi du bras TDF/FTC p. o. 334 infections incidentes par le VIH – 22 séroconversions en cours à l'inclusion – 312 événements retenus pour l'analyse en ITTm • • TDF p. o. * Placebo p. o. * FTC/TDF p. o. Placebo p. o. TFV gel Placebo gel Annéespersonne 823 837 1 285 1 306 1 026 1 030 Infections par le VIH, n 52 35 61 60 61 70 6, 3 (4, 7 ; 8, 3) 4, 2 (2, 9 ; 5, 8) 4, 7 (3, 6 ; 6, 1) 4, 6 (3, 5 ; 5, 9) 5, 9 (4, 5 ; 7, 6) 6, 8 (5, 3 ; 8, 6) Incidence VIH/100 a-p (IC 95 %) HR vs placebo (IC 95 %) p 1, 49 (0, 97 ; 2, 3) 1, 04 (0, 7 ; 1, 5) 0, 85 (0, 6 ; 1, 2) 0, 07 > 0, 2 * Censure à la date d'arrêt de TDF p. o. 197

Evaluation du GSK 1265744 LAP dans un modèle macaque-SHIV de Pr. EP • GSK

Evaluation du GSK 1265744 LAP dans un modèle macaque-SHIV de Pr. EP • GSK 1265744 LAP : INI, forme parentérale d'action prolongée • Plan expérimental 50 mg/kg GSK 744 LAP IM chez 8 macaques S-1 S 0 S 4 – ARN SHIV, ADN proviral et anticorps spécifiques détectés chez tous les animaux du groupe placebo et indétectables chez tous les animaux du groupe 744 LAP • Perspectives – Déterminer la dose optimale – Vérifier l'absence d'infection locale à l'autopsie – Tester le produit en Pr. EP sur un modèle de macaques femelles S 8 S 12 S 16 Inoculations intrarectales (50 TCID 50 de SHIV 162 p 3) – 8 inoculations SHIV intrarectales hebdomadaires à 16 macaques – 2 administrations de GSK 744 LAP ou placebo à 2 x 8 macaques • Principaux résultats 193 Prélèvements sanguins % animaux non infectés 100 80 Placebo 60 GSK 744 LAP 40 p < 0, 0001 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Semaines après la 1ère inoculation Andrews C, CROI 2013, Abs. 24 LB

Evaluation d'un anneau intravaginal libérant du TDF dans un modèle macaque-SHIV de Pr. EP

Evaluation d'un anneau intravaginal libérant du TDF dans un modèle macaque-SHIV de Pr. EP 194 • L'anneau intravaginal (AIV) Inoculations intravaginales de SHIV 162 p 3 (50 TCID 50) – contient 120 mg de TDF et délivre environ 2, 4 mg/j chez le macaque • Plan expérimental – 16 inoculations intravaginales hebdomadaires à 12 macaques – AIV inséré 1 semaine avant la 1ère inoculation, changé toutes les 4 semaines chez 6 macaques – 6 témoins (+ 6 témoins historiques) • Principaux résultats – Aucune contamination sous la protection de l'AIV (ARN plasmatique et sérologies négatifs) – Excellente tolérance de l'AIV • Perspectives – Le dispositif va être évalué chez des femmes dans un essai de phase 1 S-1 S 0 S 4 S 8 S 12 S 16 S 20 Pose d'un AIV % d'animaux non infectés 100 AIV TDF (n = 6) Témoins (n = 12) 80 60 p < 0, 0004 40 20 0 Nb médian d'inoculations avant infection : 4 1 2 Mois 3 4 Smith J, CROI 2013, Abs. 25 LB

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 %

Evolution des outils de RDRs… Outil Réduction du risque Références Préservatif - 80 % [35, 4%-94, 2%] Méta-analyse Cochrane 2001 Weller & Davis-Beaty Circoncision - 60 % 3 études (Afrique) Charge virale (Haart) >> Tas. P - 92 % Méta –analyse S. Attia et al Aids 2009 Pre. P -44 % [15 -63%] -39 % [6 -60%] 2 Etudes i. Pr. Ex NEJM 23/11/10 et CAPRISA 004 Science 2010 Adapté du Rapport Lert/Pialoux

Quelquestions … • Coût : 536, 36€ pour 30 cps Truvada®. • Coût du

Quelquestions … • Coût : 536, 36€ pour 30 cps Truvada®. • Coût du suivi. • Prise en charge ? – Prise en charge préservatifs ? • Et à long terme ? – Rein, os, foie, … 46

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post exposition (TPE) Traitement précoce (Tas. P) Traitement pré-exposition (Pr. EP) Prévention combinée Dépistage et traitement des IST • IVDU … ; Vaccin

Concept de « prévention combinée » • Objectif : Synergies entre stratégies de prévention

Concept de « prévention combinée » • Objectif : Synergies entre stratégies de prévention dites comportementales / structurelles / biomédicales (dépistage + usages préventifs des ARV). 48

“Serosorting” // “Seropositionning” …

“Serosorting” // “Seropositionning” …

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post

PREVENTION • • • Préservatif / (microbicides) Serosorting / seropositioning Dépistage Circoncision Traitement post exposition (TPE) Traitement précoce (Tas. P) Traitement pré-exposition (Pr. EP) Prévention combinée Dépistage et traitement des IST • IVDU … ; Vaccin

Conclusion • La Pr. EP : un concept intéressant, des résultats prometteurs, un souci

Conclusion • La Pr. EP : un concept intéressant, des résultats prometteurs, un souci d’observance et des couts immédiats à gérer • Le Tas. P : une idée séduisante, un challenge gagnant/gagnant, mais pose le problème du dépistage et des coûts immédiats à gérer