MortalittsStudien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz
Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz NYHA-Stadium II-IV: US-Studienprogramm CIBIS-II MERIT-HF COPERNICUS Von der Kontraindikation zur Standardtherapie
Pharmacological Differences Within the Blocker Class Agents currently evaluated for heart failure 1 2 blockade a 1 blockade ISA Ancillary blockade effects* Carvedilol +++ +++ - Metoprolol +++ - - Bisoprolol +++ - - Bucindolol +++ - *anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative lack of 1 receptor upregulation +++
Die frühen Herzinsuffizienz Studien NYHA-Stadium II-III n US-Carvedilol Studienprogramm inkl. MOCHA-Studie 1996 n CIBIS-II 1999 (Bisoprolol) n MERIT-HF 1999 (Metoprolol)
Überleben US Carvedilol Programme 1. 0 ß-Blockade bei Herzinsuffizienz Carvedilol 0. 9 Placebo 0. 8 Senkung der Gesamtmortalität Risiko Reduktion=65% 0. 7 p<0. 001 0. 6 0. 5 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Tage Packer et al (1996) Überleben CIBIS-II 1. 0 Mortalität (%) 20 Bisoprolol MERIT-HF Placebo 15 0. 8 Metoprolol CR/XL 10 Risiko Reduktion=34% 0. 6 0 Placebo Risiko Reduktion=34% 5 p=0. 0062 p<0. 0001 0 200 Tage) 400 600 800 CIBIS-II Investigators (1999) 0 0 3 6 9 Monate 12 15 18 21 The MERIT-HF Study Group (1999)
Carvedilol Dosis-Wirkungsstudie (MOCHA) Wirkung auf Mortalität und Morbidität Mortalität† 0. 4 p< 0. 0 01 12 8 * ** 4 ** 0 Mittlere Anzahl/Patient Mortalität (%) 16 Kardiovaskuläre Hospitalisierung 6. 25 12. 5 25 Carvedilol (mg bid) p= 0 vs Placebo **. 01 p<0. 05 vs Placebo 0. 3 0. 2 ** ** ** 0. 1 0 Placebo *p=0. 07 Placebo 6. 25 12. 5 25 Carvedilol (mg bid) Placebo (n=84); Carvedilol (n=261) Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±digoxin; Follow-up 6 Monate; †Mortalität war kein definierter Endpunkt Bristow et al (1996)
Wirkung von Carvedilol auf LVEF *p=0. 05 vs Placebo MOCHA† LVEF (EF units) 8 p 7 01 0. <0 6 5 4 3 2 1 0 Placebo (n=84) 6. 25 12. 5 25 Carvedilol (mg bid) (n=261) Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±Digoxin; Follow-up 6 Monate; †Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment Bristow et al (1996)
MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Veränderung der LVEF bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl. 1 p 664
MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl. 1 p 664
Zieldosis und erreichte Dosis in den wichtigsten –Blockerstudien bei HI Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Zieldosis (mg) Erreichte Dosis (mg) CIBIS 5 3. 8 CIBIS-II 10 7. 5 MDC 100– 150 108 MERIT-HF 200 159 US Carv. -Studien 50– 100 45 ANZ Studie 50 41 CIBIS Investigators and Committees (1994) CIBIS-II Investigators and Committees (1999) Waagstein et al (1993) MERIT-HF Study Group (1999)
Verträglichkeit der -Blockade in klinischen Studien % der Patienten welche die Zieldosis erreichten: Bisoprolol (CIBIS II) Metoprolol (MERIT-HF) Carvedilol (US Carvedilol) Carvedilol (COPERNICUS) 0 20 40 60 80 100 %
Effekt der -Blockade auf Gesamtmortalität je nach Geschlecht und Diabetes-Status Diabetes Kein Diabetes Männer Frauen 0 0. 25 0. 75 1 1. 25 1. 75 2 Relatives Risiko und 95% Konfidenzintervalle MERIT-HF US Carvedilol trials* *Not a planned endpoint
ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluß auf Mortalität : n. s.
ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluss auf die Hospitalisierungsrate:
Reduktion der Hospitalisierungen pro Patient als Maß für Kosteneffektivität MERIT-HF: calculated from Hjalmarson, JAMA 2000 US carvedilol: Vera et al Value in Health, abstract submitted
Betablocker Metaanalyse bei Herzinsuffizienz Stärkere Verbesserung der Herzleistung durch Carvedilol P=0, 009 P=0, 0002 Veränderung der LV-Auswurffraktion als Marker für die Herzfunktion unter der Therapie mit Dilatrend (Carvedilol) bzw. Metoprolol. Daten aus einer Metaanalyse von 4 direkten Vergleichsstudien bzw. 15 Placebo-kontrollierten Studien (Veränderung gegen Placebo) zwischen Carvedilol und Metoprolol Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141: 899 -907
COPERNICUS Carvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial M. Packer 2001
COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial Ziele und Design n Untersuchung der Wirkung von Carvedilol bzw. Placebo zusätzlich zur Standardtherapie auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz n Erste randomisierte, Placebo-kontrollierte, Multicenter. Studie bei Patienten mit schwerer ischaemischer oder nichtischaemischer Kardiomyopathie (NYHA IV) Packer, M. N Engl J Med 2001; 344: 1651 -8
COPERNICUS Randomisierung 2. 289 Patienten wurden 1: 1 randomisiert: Carvedilol Placebo initiale Dosis 3. 125 mg 2 x tgl. ; Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen bis zur Zieldosis von 25 mg 2 x tgl bzw. bis zur höchsten verträglichen Dosis Packer, M. N Engl J Med 2001; 344: 1651 -8
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Primärer Endpunkt Placebo Gesamtmortalität 18. 5% Carvedilol 11. 4% Hazard ratio 0. 65 (0. 52, 0. 81) Log-rank nominal p-value 0. 00014 Packer, M. N Engl J Med 2001; 344: 1651 -8
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Einfluß auf Mortalität: Gesamtmortaliät % Überlebende 100 90 80 Carvedilol 70 Placebo p=0. 00013 35% Risiko Reduktion 60 0 0 3 6 9 12 Monate 15 18 21 Packer, M. N Engl J Med 2001; 344: 1651 -8
COPERNICUS: frühe Wirksamkeit Tod, Hospitalisierung oder Therapieabbruch während der ersten 8 Wochen % Patienten mit Ereignis 30 Placebo 20 10 Carvedilol 3. 125 mg 2 x tgl. . 0 nach H. Krum et al. JAMA 2003; 289: 712 -718 0 6. 25 mg 2 x tgl. 2 12. 5 mg 2 x tgl. 4 25 mg 2 x tgl. 6 Wochen nach Randomisierung 8
Senkung der Mortalität in -Blocker-Studien bei Herzinsuffizienz Mild to Moderate n MERIT-HF Severe Trial BEST 2, 708 Hazard Ratio (95% CI) 3, 991 US Carvedilol Prog CIBIS II 0. 66 (0. 53 -0. 81) 1, 094 2, 647 0. 35 (0. 20 -0. 61) 0. 66 (0. 54 -0. 81) 0. 90 (0. 78 -1. 02) COPERNICUS 2, 289 0. 65 (0. 52 -0. 81) 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1 Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999 BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM 2001
COPERNICUS Risikoreduktion eines klinischen Ereignisses durch Carvedilol, in Relation zur ACEI-Dosis Gesamtmortalität Mortalität oder HI Hospitalisierung Mortalität oder kardiovask. Hospitalisierung Niedrige Dosis Mittlere Dosis Mortalität oder alle Hospitalisierungen Hohe Dosis 0 0. 2 0. 4 0. 6 Risikoreduktion 0. 8 1 1. 2 Hazard Ratio Risikoerhöhung
COPERNICUS: Woche 1 bis 8 Verschlechterung der Herzinsuffizienz als Nebenwirkung häufiger unter Placebo! 15 Placebo % Patienten Carvedilol 10 11. 4 8. 8 6. 4 5. 1 5 0 Alle Patienten Hochrisiko Subgruppe nach H. Krum et al. JAMA 2003; 289: 712 -718
COPERNICUS: systol. Blutdruckverteilung zu Studienbeginn 85 -95 mm Hg 5. 8% (n = 132) 96 -105 mm Hg 11. 5% (n = 264) > 125 mm Hg (n = 953) 41. 6% 20. 4% 20. 6% 116 -125 mm Hg (n = 472) 106 -115 mm Hg (n = 468)
COPERNICUS: Therapieeinfluss auf Blutdruck Veränderung des systolischen BD nach Auftitration in Subgruppen nach Ausgangswert Veränderung SBD (mm Hg) +8 +4 0 -4 Placebo Carvedilol -8 -12 85 -95 mm Hg 96 -105 mm Hg 106 -115 mm Hg Ausgangswert SBD 116 -125 mm Hg > 125 mm Hg Rouleau JL et al. JACC 2002
COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Therapieabbrüche Hochrisiko Subgruppe: % Therapieabbrüche Alle Patienten 40 Kürzliche oder wiederholte HIDekompensation, EF=20% 100 Diff. : P=0. 02 Placebo 30 20 60 Carvedilol 10 0 Placebo 80 0 3 6 9 12 15 Monate 18 21 Carvedilol 40 20 0 3 6 9 12 Monate 15 18 21 Packer, M. N Engl J Med 2001; 344: 1651 -8
MERIT-HF Herzinsuffizienz Patienten NYHA II-III Dauerhafte Therapieabbrüche % Therapieabbrüche 40 Placebo 30 20 Metoprolol 10 p=NS 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Monate Hjalmarson, A. JAMA 2000; 283: 1295 -1302
Therapieabbruchrate von Betablockern im Vergleich zur Placebogruppe in klinischen Prüfungen nach NYHA-Stadium COPERNICUS, N Engl J Med 2001; 344: 1651 -8, US-Carvedilol, N Engl J Med 1996; 334: 1349 -55; MERIT-HF, JAMA 2000; 283: 1295 -1302; CIBIS-II, Lancet 1999; 353: 9 -13
COPERNICUS Reduktion der Hospitalisierungen / Spitalstage unter Carvedilol im Vergleich zu Placebo Packer, ACC 20. 03. 2001 • weniger Hospitalisierungen • weniger Spitalstage • weniger Kosten
COPERNICUS • weniger Hospitalisierungen • weniger Spitalstage • weniger Kosten Packer, ACC 20. 03. 2001
Herzinsuffizienz Therapie: Effizienz im Vergleich NNT* - Number Neaded to Treat for one year to save one life NYHA IV NYHA II-III NYHA (II-) III *NNT= Wie viele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern? Nach Böhm, M. Therapiehandbuch Carvedilol, Thieme Verlag 2001, p 114
Zusammenfassung n COPERNICUS zeigt, dass Carvedilol nicht nur - wie schon früher bewiesen - bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sicher und hochwirksam ist, sondern selbst bei schwerer Herzinsuffizienz n COPERNICUS klärt nicht die Frage, ob konventionelle Betablocker bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sicher und effektiv sind n Die Verträglichkeit der Therapie mit Carvedilol war ausgezeichnet, in der Placebogruppe waren mehr schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche zu verzeichnen als unter Dilatrend
Schlussfolgerung n -Blocker haben eine zum Teil stark unterschiedliche Pharmakologie; Studienergebnisse mit einer Substanz können daher nicht auf alle anderen übertragen werden; Substanzen mit ISA sollten generell nicht verwendet werden. n Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol sind die einzigen Beta. Blocker, deren prognostischer Vorteil in randomisierten Studien nachgewiesen wurde n Nur für Carvedilol liegen eigene Studienergebnisse auch für die beginnende (CAPRICORN) und die schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS) vor
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