Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten
Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser
Gliederung • Allgemeines und Geschichte • Symptome und Krankheitverlauf • Zelluläre Ursachen – Biosynthese und Abbau von Dopamin – Das dopaminerge System • Genetische Ursachen • Diagnose und Therapie
Allgemeines • Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS • Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65 – Ca. 1% der über 60 -Jährigen, 2% der über 70 Jährigen und 3% der über 80 -Jährigen sind betroffen • Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen • Bisher unheilbar
Geschichte • Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt • „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817) • Schüttellähmung
Verschiedene Arten von Parkinson • Idiopathisch : – 75 -80% der Fälle – Ursache weitgehend unbekannt • Familiär – Genetische Defekte • Symptomatisch (sekundär): – Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen • Nervengifte (z. B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika
Symptome und Krankheitsverlauf Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität Frühstadium • Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch • Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen • Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik • Änderung des Gangverhaltens • Zittern der Hände in Ruhe • Verringerte Mimik
Krankheitsverlauf Fortgeschrittenes Stadium • Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor • Blasenschwäche, Verstopfung • Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen • Depressionen • Angststörungen (ca. 40%) Spätstadium • Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit) – häufige Todesursache
Zelluläre Veränderungen • Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum • Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)
Biogene Amine Derivate von Aminosäuren: • Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin • Tryptophan: Serotonin
Biosynthese der Catecholamine
Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin
Abbau der Catecholamine Zwei wesentliche Enzyme: • Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung • Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung Außerdem: • Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)
Abbau von Dopamin
Das dopaminerge System • Neurotransmitter Dopamin – Beeinflusst die Muskelkontraktion – Steht im Zusammenhang mit Psychosen – Dopaminerge Systeme greifen in den Hormonhaushalt ein • Fünf Dopamin-Rezeptoren – D 1 & D 5: Depolarisation = Erregung – D 2 – D 4: Hyperpolarisation = Hemmung Ø An G-Protein gekoppelt Ø Insgesamt hemmende Wirkung
Dopaminrezeptoren
Acetylcholin vs Dopamin • Dopamin hemmt Muskelkontraktion • Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion – Regulierendes Gleichgewicht Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität
Genetische Ursachen 13 Genorte lokalisiert • Funktion unbekannt oder vermutet Mögliche Funktion Locus Gen Chromosom Vererbung PARK 1 α -Synuclein 4 AD Präsyn. Protein, Lewy-Körper PARK 2 Parkin 6 AR Ubiquitin-E 3 Ligase PARK 5 UCH-L 1 4 AD Ubiquitin-CHydrolase
PARK 1 (α-Synuclein) • • Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein Genaue physiologische Funktion unbekannt Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen) 3 Missense Mutationen (Ala 53 Thr, Ala 30 Pro, Glu 46 Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert – Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression • Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig – Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen
PARK 2 (Parkin) • Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45 J. ) • Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen • E 3 -Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität – Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität • Wahrscheinlich neuroprotektives Protein • Parkin fördert Abbau von α-Synuclein – Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken
PARK 5 (UCH-L 1) • Punktmutation (Ile 93 Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit • Ubiquitin-C-Hydrolase-L 1 stark exprimiert im Gehirn • Genaue Funktion unbekannt – Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung – Ile 93 Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50% • Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar
Mögliches Zusammenwirken von PARK 1, 2 und 5
Diagnose • Im Frühstadium generell schwierig – L-DOPA Test – Apomorphin-Test • Im fortgeschrittenen Stadium – Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität • Bildgebende Verfahren – Computertomographie – Magnetresonanztomographie • Nuklearmedizinische Untersuchungen – Positronen-Emissions-Computertomographie (PET) – Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) • Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich
Therapie Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels) • Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit – COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon) – MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin) – Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid • Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)
Weitere Therapiemöglichkeiten • Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse) • Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe • • Ausreichende Bewegung Krankengymnastik Logopädische Unterstützung Ergotherapie
Zusammenfassung • Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten • Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt • Es gibt drei Arten von Parkinson • Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen – Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden • Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich
Referenzen • http: //de. wikipedia. org • http: //deposit. ddb. de/cgibin/dokserv? idn=973181826&dok_var=d 1&dok_ext=pdf&filename=973181826. p df http: //de. brainexplorer. org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology. shtml http: //www. onmeda. de/krankheiten/parkinson http: //www. univie. ac. at/Med-Chemie/MCW/Block 10/Teil 1. pdf www. cellscience. com Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“ De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“ Thomas et al. „Parkinson´s Disease“ Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“ Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9. Auflage, Thieme 2006 • • •
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
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