Monothrapie rflexion sur le concept PierreMarie Girard Hpital

Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris 1

Pourquoi reconsidérer le dogme de la trithérapie ? z Durée d’exposition aux ARV sera longue… très longue z Toxicité à long terme des ARV est « temps-dépendante » z Profil de tolérance des ARV récents s’est amélioré mais des inconnues persistent sur le long terme (rein, os, vasculaire, mitochondries, …. ) z Stratégies d’interruptions sont… interrompues… jusqu’à nouvel ordre z Faut-il la même puissance antirétrovirale en induction et en maintenance ? z L’arsenal thérapeutique est croissant = pronostic de l’échec virologique en 2010 n’a rien à voir avec celui de 2000 (INTI/ IP/INNTI 2 nde génération, antiintégrase, CCR 5…) z La monoclasse permet des options très larges en cas d’échec z Allocation rationnelle des ressources 2

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (1) Patients en échec avancé de bithérapie nucléosidique Décès* Événements SIDA Total événements** Placebo (543) (547) 26 (4, 8%) 93 (17, 1%) 119 (21, 9%) 35 (6, 4%) 170 (31, 1%) 205 (37, 5%) 1. 0 Proportion de survie n RTV Ritonavir 0. 8 Placebo 0. 6 0. 4 0. 2 * p = 0, 0072 0 0 1 2 Nombre à risque : Ritonavir 543 537 Placebo 547 538 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Temps depuis la randomisation (mois) 523 518 511 498 495 484 417 398 324 149 12 17 Figure 3. Survie globale (jusqu’à la fin de la période 3) A noter que l’échelle de temps diffère de la figure * p = 0, 0105 ** p < 0, 0001 Cameron DW et al. Lancet 1998; 351: 543 -9. 3

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (3) Patients en succès de trithérapie ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV 1 - infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: 185 -190 5

Uncontrolled Viral Replication as a Risk Factor for Non-AIDS Severe Clinical Events in HIV-Infected Patients on Long-Term Antiretroviral Therapy: APROCO/COPILOTE (ANRS CO 8) Tristan Ferry, MD, Ph. D, François Raffi, MD, Ph. D, Fidéline Collin-Filleul, MD, Ph. D, Michel Dupon, Pierre Dellamonica, MD, Ph. D, Anne Waldner, MD, Christophe Strady, MD, Ph. D, Geneviève Chêne, MD, Ph. D, Catherine Leport, MD, Ph. D, and Vincent Le Moing, MD, Ph. D, and the ANRS CO 8 (APROCO-COPILOTE) Study Group Estimation de la probabilité (%) 50 Événements non liés au SIDA 40 30 Événements liés au traitement ARV 20 Événements liés au SIDA 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Temps (années) D’après Ferry T et al. AIDS 2009; 51: 407 -15. 6

Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (1) z Efficacité virologique maintenue (quid des blips ? ) z Efficacité maintenue dans les réservoirs cellulaires et anatomiques z Faciliter l’observance : traitement simplifié z Améliorer la tolérance notamment sur le long terme (toxicité mitochondries et dyslipidémies) 7

Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (2) z Préserver les options futures en cas d’échappement virologique z Préserver les options futures dans la quête du graal (l’éradication) et, en attendant, « primum non nocere » z Réduire, ou plutôt, optimiser les dépenses z Contribuer par l’évaluation au Nord de stratégies bien plus coût/efficace à l’objectif ONUSIDA/OMS de Traitement Universel dans les pays à ressources limitées 8

Bilan des essais de monothérapie par IP/r ATARITMO (n = 30) ACTG 5201 (n = 34) Karlström (n = 15) Kalhert (n = 12) ATV/r IDV/r MONARK (n = 136) Campo (n = 6) OK (n = 42) Molto (n = 51) Sprinz (n = 27) MO 3 -613 ( n = 155) Kal. Mo (n = 60) OK 04 (n = 205) Kalesolo (n = 186) MOST (n = 60) IP/r LPV/r DRV/r MONOI-ANRS 136 (n = 225) MONET (n = 256) 9

Essai OK 04 : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S 48 LPV/r Trithérapie 100% Discontinu 80% Sous ttt, ARN-VIH >500 60% Sous ttt, ARN-VIH 50 -500 40% 20% Sous ttt, ARN-VIH <50 0% 0 12 24 Semaines Pulido F. AIDS 2008; 22: F 1 -F 9. 36 48 0 12 24 36 48 Semaines 12

Essai KALESOLO : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S 48 Trithérapie Monothérapie LPV/r ARN-VIH < 50 copies/m. L ARN-VIH > 400 copies/m. L ARN-VIH 50 -400 copies/m. L ARN-VIH manquant Meynard JL et al. JAC Sept 2010. Ttt discontinu 13

Essais de monothérapie IP/r en maintenance LPV/r ATV/r IDV/r DRV/r 14

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme d’observance ? 15

Les 3 patients en échec de maintenance n’ont pas développé de résistance aux IP et ont resupprimé leur charge virale après réintroduction des INTI (exemple) Patient DO-10 3000 Réinduction: AZT + 3 TC 2500 2000 Génotype : pas de mutations Cmin LPV 1500 3. 81 mg/m. L 4. 40 mg/m. L 1000 ARN VIH c/m. L 500 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines depuis la randomisation Arribas JP. et al. , XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; Tu. Pe. B 4486 16

Mc. Kinnon JE et al. AIDS 2006; 20: 2331 -5. 17

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Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme d’observance ? 19

Essai MOST (Monotherapy Switzerland/Thailand study) : Méthodologie 60 patients sous trithérapie > 6 mois ARN-VIH < 50 copies/m. L depuis ≥ 3 mois Pas d’ATCD d’échec virologique Etude ouverte, multicentrique, prospective de 96 semaines (durée médiane de suivi = 48 semaines) z Monothérapie LPV/r 400/100 mg BID (n=29) Randomisation 1: 1 Trithérapie inchangée (n=31) Switch vers monothérapie proposé à S 48 (n=13) Critère de jugement principal Echec du traitement dans le SNC et/ou le compartiment génital : ARN-VIH > 40 copies/m. L PL et prélèvement génital systématiques à S 0, S 48 et à l’arrêt de l’étude Gutmann C et al. AIDS 2010; 24: 2347 -54. 20

Most of MOST is unconvincing… z Un seul des 6 patients dits en échec répondait à la définition préétablie dans l’essai z Ont été assimilés 3 patients dont CV CSF détectable MAIS symptomatologie clinique inhabituelle et aucun stigmate inflammatoire CSF. Ce profil était décrit à l’inclusion chez 3 patients du bras Trithérapie. z Nombre de ponctions lombaires dans bras mono (25/29) >> bras trithérapie (15/31) z Faible valeur prédictive de CV CSF pour neuro/VIH z 2 -3/6 patients dits en échec étaient peu observants 22

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? Rare ou très rare (OK 4, Kalesolo, Monet, Monoi) z Impact sur les réservoirs anatomiques ? Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ? ? ) z Impact sur les réservoirs cellulaires ? Non (ADN proviral dans Monark) 23

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme d’observance ? 24

Relation between T Cell Activation and CD 4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. Mc. Cune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Hunt PW et al. J Infect Dis 2008; 197: 126 -33. 26

Relation between T Cell Activation and CD 4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. Mc. Cune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Caractéristiques des patients Patients non infectés par le VIH (n = 47) Contrôles infectés par le VIH avec CV<75 (n = 30) Patients infectés par le VIH avec CV<75 et traités par des antirétroviraux (n = 187) Patients infectés par le VIH avec CV>75 et non traités (n = 66) 37 (30 -43) 48 (45 -51) 46 (41 -51) 42 (37 -48) Femmes, no. (%) 0 (0) 12 (40) 32 (17) 14 (21) Nombre de CD 4+, cellules/mm 3 943 (689 -1058) 727 (512 -1037) 442 (274 -633) 351 (250 -511) Niveau d’ARN-VIH plasmatique, log 10 copies/m. L … <1. 9 (…) 4. 0 (3. 4 -4. 5) 0 (0) 2 (7) 25 (13) 12 (18) … 496 (350 -642) 114 (40 -191) 270 (137 -400) 0 (0) 19 (79) 54 (29) 32 (48) Caractéristiques Age, années Diagnostic de SIDA, no. (%) Nadir de CD 4+, cellules/mm 3 Séropositifs pour le virus de l’hépatite C, no. (%) Hunt PW et al. J Infect Dis 2008; 197: 126 -33. 27

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme d’observance ? 28

Pourcentage médian de modifications entre l’inclusion et S 96 Diminution du risque de lipoatrophie Cameron DW et al. J Infect Dis 2008; 198: 234 -40. 2. 3 kgs p < 0. 001 LPV/r masse grasse membres EFV masse EFV graisse grasse membres LPV/r masse grasse tronc EFV masse grasse tronc Semaines 30

Essai Kalesolo : Sous-Etude DEXA chez 42 patients Modification médiane à S 48 Paramètres Poids, kg IMC, kg/m² Mesure de la masse grasse, kg Graisse tronc Graisse périphérique (membres inférieurs) Densité minérale osseuse, g/cm² Colonne vertébrale Col du fémur Hanche totale Meynard JL et al. JAC 2010; 65: 2436 -44. Trithérapie (n=23) Monothérapie LPV/r (n=19) 0 (-1; 2) 0, 11 (-0, 65; 0, 92) 0 (-2; 2) 0, 00 (-0, 68; 0, 62) 0, 98 0, 64 (-0, 07; 1, 41) -0, 05 (-0, 66; 0, 25) 0, 47 (-0, 79; 1, 56) 0, 16 (-0, 13; 0, 89) 0, 61 -0, 004 (-0, 021; 0, 009) -0, 002 (-0, 013; 0, 011) 0, 002 (-0. 015; 0, 017) -0, 013 (-0, 019; 0, 009) -0, 001 (-0, 015; 0, 015) 0, 001 (-0, 014; 0, 011) Valeur P 0, 66 0, 023 0, 86 0, 81 0, 6 31

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme d’observance ? 33

MONARK : Nombre total de symptômes 14 Auto-déclarés 12 10 8 6 4 2 0 nb. de sujets 77 41 73 BL médiane [IQR] Wilcoxon test 5 40 S 4 4 4 70 37 S 12 8 4 63 33 60 S 24 6 4 33 S 48 8 4 7 [2; 9] [1; 8] [1; 7] [3; 12] [1; 8] [2; 10] [2; 9] [3; 12] p = 0. 18 p = 0. 09 p = 0. 13 p = 0. 03 p = 0. 13 14 Engendrant un inconfort 12 10 8 6 4 2 LPV/r + AZT/3 TC 0 nb. de sujets 41 73 BL médiane [IQR] Wilcoxon test Spire B et al. Antivir Ther 2008; 13: 591 -9. 77 3 40 S 4 2 3 70 37 S 12 5 2 4 63 33 S 24 3 6 60 33 S 48 3 6 [1; 8] [0; 7] [1; 6] [2; 8] [0; 6] [1; 8] [0; 5] [1; 9] [1; 5] [2; 10] p = 0. 24 p = 0. 03 p = 0. 15 p = 0. 03 p = 0. 01 34

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? Rare ou très rare (OK 4, Kalesolo, Monet, Monoi) z Impact sur les réservoirs anatomiques ? Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ? ? ) z Impact sur les réservoirs cellulaires ? Non (ADN proviral dans Monark) z Activation immunitaire a minima ? Pas de données z Bénéfice en terme de tolérance ? Oui z Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Pas de données z Bénéfice en terme d’observance ? Neutre, « Pardonnance » moindre ? 35

Allocation des Ressources France : z 60 000 patients éligibles/ 85 000 patients sous ARV z 40 000 patients sous Monothérapie IP/r z 16 Euros/jour = 5840 Euros/an z 5 % de ré-intensification (11, 680 M Euros/an) Economie Annuelle = 222 000 Euros/an 36

Bilan des essais de monothérapie par IP/r Avantages démontrés z Efficacité virologique maintenue z Emergence de mutations de résistance très rare z Re-suppression de la CV à la réintroduction des INTI en cas d’échappement z Efficacité immunologique maintenue z Efficacité dans le sperme et sur l’ADN-VIH intracellulaire z Moindre risque de lipo-atrophie z Moindre coût Inconvénients ? z Blips plus fréquents avec conséquences potentielles sur la résistance et les réservoirs non démontrées z Pardonnance moindre ? z Peu de données sur les réservoirs 37

Intérêts et limites des résultats des Essais Comparatifs disponibles z Durée de suivi maximale de 96 semaines z Nucléosidiques divers y compris analogues thymidiniques Mais aussi : z Dans les essais de maintenance, sélection de patients sans intolérance aux nucléosidiques Poursuivre les essais thérapeutiques : DREAM ANRS 140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en Afrique, PRIMEVA 38

MERCI ! 39