MONONUCLEOZA INFECTIOASA Boala sarutului Boala studentilor Febra glandulara

Definitie Boala infectioasa produsa de virusul Epstein- Barr (EBV) termenul de mononucleoza infectioasa - Sprunt si Evans in 1921 virusul EBV izolat de la un pacient cu limfom Burkitt : se caracterizeaza prin - febra, faringita, limfadenopatie leucocitoza cu limfomonocitoza limfocite atipice - boala autolimitanta – benigna - multe cazuri inaparente Dupa episodul acut virusul poate persista in celulele mucoasei faringiene sau in limfocitele B

Etiologie Virusul Epstein-Barr (EBV) - familia - gamaherpesvirus miez ADN liniar dublu-catenar nucleocapsida icosaedrica anvelopa virala – glicoproteine - asociat cu: • carcinomul nazofaringian • limfom Burkitt • b. Hodgkin cu celularitate mixta • limfom cu celule B • Exista 2 tipuri EBV care nu pot fi distinse prin teste serologice conventionale

Epidemiologie • raspandire universala • la adolescenti si adulti tineri (15 -25 ani) • >90% dintre adulti (35 -40 ani) au anticorpi protectori anti. EBV • rezervor = strict uman: 75 -90% din pacientii seropozitivi HIV sau cu alte cauze de imunodepresie excreta virusul EBV prin secretiile oro-faringiene • infectii acute aparente sau inaparente • contagiozitate: 2 -3 saptamini – incepe din ultimile 3 -4 zile ale perioadei de incubatie • transmitere prin : secretii oro-faringiene (contact intim, sarut) transfuzii, transplante

Patogenie (1) • infecteaza epiteliul orofaringian si glandele salivare • pe suprafata Lf B exista un receptor CD 21 pentru virusul EBV • replicare + viremie + infectarea limfocitelor B • proliferarea limfocitelor B infectate + limfocite T reactive ühipertrofia tesutului glandular: adenopatie + limfocitoza üactivarea policlonala limfocite B cu eliberarea de anticorpi impotriva proteinelor virale = inversare raport ↑LT CD 8 - ↓LT CD 4 = deficit Lf T → proliferare Lf B circulante disemineaza infectia in SRE ( ficat, splina, ganglioni limfatici)

Patogenie (2) Faza acuta 1/100 limfocite B infectate in sangele periferic Activare policlonala Lf B cu producerea de anticorpi impotriva proteinelor virale Proliferare reactiva Lf T = inversare ↓CD 4/↑CD 8 Lf T supresoare - NK, Lf T citotoxice (LTC) au rol in controlul proliferarii Lf B infectate cu EBV Raspuns rapid si eficient al Lf T → control al replicarii EBV Raspuns ineficient al Lf T –proliferarea necontrolata a Lf B- boli maligne Faza cronica 1/1. 000 limfocite B infectate in sangele periferic Replicare virala mult redusa in Lf B infectate exprima pe suprafata EBNA Apar LTC care recunosc antigenele specifice anti EBNA si favorizeaza distrugerea celulele infectate In timpul replicarii EBV este exprimata si o proteina BCRF 1 care inhiba sinteza γ IFN de catre celulele MN

Manifestari clinice Copii mici = asimptomatici, faringita usoara ± tonsilita PERIOADA INCUBATIE : 4 - 6 saptamini PRODROM: 1 -2 saptamini: stare de rau, astenie, mialgii PER. DE STARE: FEBRA sapt 1 -2 ANGINA (50% din cazuri pseudo-membranoasa) ADENOPATIE: LATEROCERVICALA- GENERALIZATA SPLENOMEGALIE s 2 -3 HEPATOMEGALIE RASH MORBILIFORM rar spontan (5%), frecvent dupa administrare de ampicilina, mai frecvent pe brate si trunchi ENANTEM la limita intre palatul dur si moale EDEM PALPEBRAL

Angina pseudo-membranoasa din MNI primele 2 saptamini hipertrofie tesut amigdalian cu exsudat abundent

Angina pseudo-membranoasa din MNI

Adenopatia din MNI • primele 2 saptamini • ggl. laterocervicali • uneori generalizata ggl. mariti de volum sensibili simetrici neaderenti

Rash spontan si dupa administrarea de ampicilina

Probe biologice MNI Leucocitoza 10. 000 – 20. 000 /mmc s 2 -3 Limfomonocitoza cu > 10% “limfocite atipice” -“celule albastre” • limfocite mari, citoplasma abundenta, vacuole, nc tendinta la lobulare, cromatina densa • cel mai frecvent Lf T CD 8+ reactive neutropenie si trombopenie usoara afectare hepatica ↑ TGP + ↑FAL uneori hiperbilirubinemie (30 -40%)

Diagnostic serologic EBV (1) Ac heterofili- reactia Paul - Bunnel – Hanganutiu – de tip Ig. M ser uman adsorbit pe rinichi de cobai aglutineaza eritrocite de oaie / cal / vaca Titru > 40 x N la adult cu simptomatologie caracteristica MI 40% in prima saptamina, 80 -90% in a 3 -a saptamina Test + timp de 3 luni, pot persista ~ 1 an Nedetectabili la copii < 5 ani, varstnici, pacienti fara simptome tipice TEST MONOSPOT

Diagnostic serologic EBV (2) Ac specifici anti EBV Ag capsida virala Ig. M anti VCA = MI acuta, in primele 2 luni Ig. G anti VCA = expunerea la EBV in antecedente, persista nedefinit, titrul creste in recaderi, carcinom nazofaringian + limfom Burkitt Ig. A anti EBV = pacienti la risc pt carcinom nazofaringian Antigene timpurii EBV Ac anti EA - D = 3 -6 luni, 70% MI acuta, forme severe, Infectie cronica activa cu EBV, carcinom nazofaringian Ac anti EA - R = ocazional MI acuta, infectie cronica activa cu EBV, limfom Burkitt african Antigen nuclear EBV Ac anti EBNA = pozitivare in dinamica - MI acuta (3 -6 sapt) persista nedefinit PCR-ADN EBV in LCR la pacientii cu limfom primar cerebral

Raspunsul in anticorpi in infectia cu EBV

Diagnostic serologic in MNI Ac heterofili Ig. M anti VCA Ig. G anti VCA anti EA-D anti EA-R anti EBNA MI acuta + + - - Convalescenta ± - + - ± + Infectie EBV in antecedente - - + Reactivare prin imunosupresie - - ++ + + ± Limfom Burkitt - - +++ + +/- + Carcinom nazo-faringian - - +++ ++ ± +

Complicatii in MNI (1) 1. Complicatii SNC: la copii in primele 1 -2 saptamini • MENINGITA, ENCEFALITA, evolutie benigna cefalee, ataxie cerebeloasa • rar hemiplegie acuta, psihoza • paralizie nerv VII, sd. Guillain-Barre, mielita acuta transversa, nevrita acuta periferica 2. Ruptura splenica: 0, 5%, mai ↑barbati care fac efort fizic durere abdominala iradiata in umarul stg 3. Obstructia CRS hipertrofia tesut limfoid, inflamatie + edem epiglotic

Complicatii in MNI (2) 4. Complicatii hematologice Anemie hemolitica autoimuna: 2% din cazuri MI - primele 2 s test Coombs pozitiv cu aglutinine la rece (anti Ag eritrocitar) rar evolutie fulminanta: anemie grava, Hb urie + icter Sinteza Ac nespecifici: FR, ANA, anti fibra musculara neteda, Ac antitrombocitari, crioglobuline MI a fost asociata cu trombocitopenie, purpura trombopenica granulocitopenie severa, pancitopenie si sd hemofagocitic limfohistiocitar 5. Suprainfectii bacteriene Faringita streptococica: 10% din MI, dupa vindecarea faringitei MI Boala Duncan = sdr. limfoproliferativ X-linkat afectiune recesiva a baietilor, evolutie nefavorabila, fatala dupa infectia cu EBV

Afectiuni asociate EBV (1) limfom Burkitt 15% limfom Burkitt asociaza infectie EBV in SUA 90% limfom Burkitt asociaza infectie EBV in Africa niveluri inalte Ac anti EBV, tumorile tisulare contin ADN viral carcinom anaplastic nazo-faringian tesuturile afectate contin ADN viral sau antigene EBV boala Hodgkin – celularitate mixta 50% ADN - EBV si antigene EBV in celulele Reed-Sternberg 50% din limfoamele non-Hodgkin la pacientii cu infectie HIV au anticorpi anti EBV limfom primar cerebral la pacientii cu infectie HIV granulomatoza limfomatoida

Afectiuni asociate EBV (2) • leucoplakia paroasa a limbii copii, adulti seropozitivi HIV leziuni reliefate, neregulate, albe, la nivelul limbii ce contin ADN-EBV copiii seropozitivi HIV pot dezvolta pneumonie interstitiala limfoida (LIP) • infectie cronica activa cu EBV boala cu durata > 6 luni, titruri crescute de Ac anti EBV in sange, afectare de organ: hepato-splenomegalie, limfadenopatie, pneumonie, uveita, boala neurologica

Diagnostic diferential in MNI Etiologie febra adenopatie angina limfocite atipice observatii EBV + + CMV + +/- + HIV + +/- rash difuz, Me aseptica Toxoplasmoza + + +/- pui de pisica, carne cruda HHV 6 + + varsta ↑ Angina stp + + + - fara splenomegalie Hepatita virala + +/- - +/- ALT ↑↑ Rubeola + + +/- rash maculo-pap Limfom + + adenop aderenta Medicamente + + - +/- febra durata ↑, varsta ↑

Tratament Masuri nespecifice de sustinere: odihna, analgezie, antitermice, AINS, se evita eforturile fizice Corticoterapie: fara beneficiu in formele necomplicate, risc de suprainfectii Indicatii corticoterapie - previne obstructia CRS in caz de hipertrofie amigdaliana severa - anemia hemolitica autoimuna, trombocitopenia severa - afectare severa SNC, cardiaca Splenectomie de urgenta: in ruptura de splina Antibioterapie: in cazuri confirmate de faringita bacteriana supraadaugata Aciclovir, Valaciclovir - reduc eliminarea de EBV In studiu: IFNα, Ac anti CD 20 LT specifice anti. EBV, vaccin anti EBV