Monoklonaalsed antikehad MAK ravimina kasutamise plussid ja miinused

Monoklonaalsed antikehad (MAK) ravimina kasutamise plussid ja miinused Mari- Liis Kesküla Annemai Haak Johanna Urm Aleksandr Tsurkan Rasmus Laan

Mis? • Pärinevad ühe B- raku järglaskonnast ja reageerivad ühe epitoobiga • Identsed ja kindla seondumisspetsiifikaga • Monoklonaalsed antikehad= terapeutilised antikehad • MAK-d on kõige kiiremini arenev terapeutiliste molekulide grupp

• Levinumad terapeutiliste antikehade vastase immuunvastusega seotud kõrvaltoimed on: – infusioonireaktsioonid – kergest temperatuuri tõusust kuni raske anafülaktilise reaktsioonini; – allergilised reaktsioonid – Peamised terapeutiliste antikehade kõrvaltoimed on farmakoloogilised

Nimetustest • Rahvusvahelise nimetuse järel-liited tähistavad ravimi olemust ja päritolu: • • • -mab - monokloonne antikeha -omab- hiire päritolu monokloonne antikeha -ximab- kimäärne monokloonne antikeha -zumab- humaniseeritud monokloonne antikeha -umab- inimpäritolu monokloonne antikeha

4 erinevat tüüpi (kodeeritud geenide päritolus) • • Katseloomade (hiire) MAK Kimäärsed MAK Humaniseeritud MAK Inimese MAK

immunogeensus sõltub ka muudest faktoritest nagu antikeha manustamisviisist, toimemehhanismist, glükosüülimisest, antikeha geenide alleelsest varieeruvusest inimeste vahel jne.

Katseloomade MAK • Hakati kasutama 1980 -ndatel, aga ei olnud edukas – Ei käivitunud hiire AK-d inimese Fc retseptorite ja komplemendivalkudega seotud efektormehhanisme – Poolväärtusaeg oli lühike – Tekkis immuunvastus (HAMA- human anti-mouse antibody) → kõrvaltoimed

Kimäärsed ja humaniseeritud AK • Liideti hiire AK varieeruvad domeenid inimese AK konstantsete domeenidega- kimäärne AK – Seondumisspetsiifika säilis, enamus inimpäritolu – Immunogeensus oluliselt madalam • Humaniseeritud AK- inimese antikeha kodeerivas järjestuses asendati CDR-regioonid soovitud spetsiifilisusega hiire antikeha CDRregioonidega

Inimese MAK • Eelistatakse Ig poolt kodeeritud AK: – Väiksem immunogeensus – Pikem poolväärtusaeg – Tõhusamad efektorfunktsioonid

Teraapia • Terapeutiliste AK tüübid: – Täispikad – Konjugeeritud – Antikeha fragmendid

Täispikad antikehad • • Valdav tüüp Enamus on Ig. G₁ Kõige tugevam efektorfunktsioon Pikk poolväärtusaeg

Konjugeeritud antikehad • Koosnevad antikehast ja antikeha fragmendist ning sellega seotud biomolekulist, ravimainest või radionukleiidist • Eeskätt kasvajate raviks – Eesmärgiks tagada kasvajavastaste ainete spetsiifiline mõju kasvajakoele ja vältida normaalse koe kahjustumist

Antikeha fragmendid • Alternatiiviks täsipikale antikehale • Omavad antigeeniga seonduvat varieeruvat antikeha osa, kuid mitte Fc regiooni • Alati ei ole Fc regioon vajalik • Tähtis on molekuli suurus, nt. kasvajakoesse tungimisel

Manustamine • Intravenoosne infusioonravi ja nahaalused süsted • Ühekordne annus 2 -10 mg/kg ja nahaaluste süstete korral pisut vähem

Toimemehhanismid • Kasutatakse pahaloomuliste kasvajate ja immuunhaiguste raviks • Lähtudes sihtmärgist: – Rakkude pinnaretseptorite ja nende ligandide vastased AK – Haigustekitajate vastased AK – Muude rakuväliste valkude vastased AK • Lähtudes toimemehhanismist: – Blokeerivad – Signaliseerivad – Märgistavad

Haiguste ravi • Pahaloomuliste kasvajate ravi – Ravi sihtmärk: • kasvajaseoselised antigeenid • Immuunrakkude retseptorid • Eesmärk: kasvajarakkude hävitamine ja kasvu piduramine – Immuunefektormehhanismide käivitamine – Konjugeeritud tsütotoksiliste ühendite mõju – Kasvufaktorite ja nende retseptorite blokeerimine – Immunomodulatsioon

Immuunhaiguste ja muude haiguste ravi • Ravi sihtmärgid: – Tsütokiinid – Immuunefektormolekulid (komplement, Ig. E) – Immuunrakkude pinnaretseptorid • Toimemehhanism: – põletikutsütokiinide blokeerimine – immuunrakkude blokeerimine või allareguleerimine – immuunrakkude eemaldamine

Plussid • Erinevate kasvajate ravi • Spetsiifilisus – Reageerivad ühe epitoobiga antigeeni molekulil – Saab toota paljude erinevate antigeenide vastu • Produktsioon – Lõputu tootmine – Pole vaja väga suurtes kogustes toota

Miinused • Väga kallis – Üks gramm 8000 dollarit – Ravikuuri maksumus 15000 - 30000 dollarit • Kõrvaltoimed – Infusioonireaktsioonid – Allergilised reaktsioonid – Farmakoloogilised kõrvaltoimed – Immunogeensus • Afiinsus – Monoklonaalsete AK afiinsus tavaliselt madalam kui polüklonaalsete AK-l

Miinused (2) • Efektorfunktsioon – Kuna AK on monoklonaalne, ei pruugi ta täita vajalikku bioloogilist funktsiooni • Nõuab palju aega ja tööd • Ristreaktsioonid

Allikad • https: //sisu. ut. ee/antikehad/avaleht • http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/docum ent_library/Presentation/2009/11/WC 50000847 3. pdf • http: //pathology. wustl. edu/research/hybridoma. php? page=advantages • http: //www. australianprescriber. com/magazine/ 29/5/130/3 • http: //people. clarkson. edu/~wwilcox/Design/pur antib. pdf