Monografia apresentada ao Programa de Residncia Mdica em

Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica em Pediatria Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF Ana Márcia Vilela Brostel Orientadora: Dra. Denize Bomfim Souza www. paulomargotto. com. br Brasília, 29 de outubro de 2010

o Fazer uma revisão da literatura na faixa etária pediátrica o Conhecer a história natural e aspectos fisiopatológicos

o Pesquisa em banco de dados MEDLINE, MEDLINE LILACS-BIREME e LILACS-BIREME COCHRANE o Selecionados artigos publicados nos últimos 10 anos o Palavras-chaves e descritores: encefalomielite disseminada aguda (ADEM); criança; criança doenças desmielinizantes

o Waksman e Adams (1955) - primeira experiência que correlacionou a neuropatia desmielinizante como um evento auto-imune o Os primeiros casos estudados ocorreram após complicação pela vacina contra varíola o Rivers e Schwentker relataram semelhanças histológicas com as encefalomielites virais após a vacina anti-rábica

o o o Doença desmielinizante imunomediada Monofásica Acomete principalmente o SNC (substância branca) Pode envolver o sistema nervoso periférico Pode ser multifásica ou periódica (recaídas)

o o o Processo inflamatório agudo multifocal, acompanhado por encefalopatia, como condição essencial Pós-infecciosa ou pós-vacinal (2 a 30 dias após) Incidência- 0. 4 e 0. 8 a cada 100000 crianças Idade média de início- 4. 5 a 7. 5 anos Discreta predominância no sexo masculino Pico sazonal- no inverno e na primavera NOORBAKHSH, F. et al

As recaídas (5 a 25%) foram subdivididas em duas categorias: o Periódico (80%) - pelo menos 2 meses depois Periódico de seu começo e as lesões afetam o mesmo distrito o Multifásico (20%) - as lesões apresentam uma Multifásico disseminação em espaço e tempo MARCHIONI et al.

o Forma clássica - doença desmielinizante monofásica o Outras formas de acometimento: encefalite pura, mielite, cerebelite e neurite óptica o As diferentes formas de ADEM são classificadas em função do território envolvido e curso da doença MARCHIONI, E. et al

APRESENTAÇÃO CLÍNICA v. Sinais e sintomas sistêmicos o o o Febre (43%– 52%) Cefaléia (45%– 58%) Mialgias, náuseas e vômitos v. Manifestações neurológicas o o o Obnubilação e rebaixamento de consciência (85%) Hemiparesia aguda (76%) Ataxia (59%) Meningismo (26%– 31%) Déficits sensoriais são mais frequentes nos adultos Crises epilépticas (70%) NOORBAKHSH, F. et al

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Estudo realizado com 18 pacientes com diagnóstico confirmado de ADEM. Sinais e sintomas sistêmicos Sinais e sintomas neurológicos Febre 7 (38, 5%) Déficit motor 14 (77%) Náuseas e vômitos 5 (27, 5%) Alteração de consciência 8 (44, 5%) Cefaléia 4 (22, 5%) Alteração do sensório 5 (27, 5%) Dor no pescoço 1 (5, 5%) Sintomas urinários 5 (27, 5%) Neuropatia 4 (22, 5%) Convulsões 3 (16, 5%) Nistagmo 2 (11%) Oftalmoplegia internuclear 2 (11%) Afasia 1 (5, 5%) MURTHY, K. et al.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA o o o Mielite transversa aguda (ATM) apresentação clínica comum de ADEM Inflamação focal da espinha dorsal com dano neurológico subsequente -disfunção motora, sensória e autonômica Dor na distribuição dos segmentos envolvidos da espinha dorsal (33%) Paraplegia (50%) Podem ter parestesia ou paraplegia (80 - 94%) Quase todos os pacientes sofrem de deficiência orgânica de bexiga NOORBAKHSH, F. et al

APRESENTAÇÃO CLÍNICA o o o Sistema Nervoso Periférico (SNP)- 5% a 43% Poliradiculoneurite - 43%, porém clinicamente evidente em 26% (MARCHIONI et al. ) Recaídas -5% e 25% de casos Recaídas - 6 a 18 meses após o início e podem ser mais severas que o primeiro episódio (MARCHIONI et al. ) Leucoencefalopatia hemorrágica aguda (AHLE) é considerada uma forma hiperaguda de ADEM- 2% dos casos pediátricos(NOORBAKHSH, F. et al)

APRESENTAÇÃO CLÍNICA v Coorte realizado com 83 casos (31 crianças, 18 F e 13 M) o Idade - 2 a 16 anos (média de 5, 9 anos) 2 crianças - crises generalizadas tônico-clônicas Sinais prodrômicos de doenças - 22 casos (71%) Trato respiratório ou quadros febris 6% - vacina da hepatite B (3 -6 semanas antes) 23% - não tinham doença identificável prodrômica o o o o Duas crianças - pródromos muitas semanas antes da evolução neurológica Sintomas neurológicos desenvolveram-se após 1 -42 dias (média 4, 2 dias) HYSON, J. L. et al

PATOLOGIA E PATOGENIA o Inflamação peri-venular ao redor dos pequenos vasos, tanto em substâncias branca quanto em cinzenta do SNC o As áreas de doença não são necessariamente limitadas às zonas periventriculares o Infiltradas por linfócitos, macrófagos e neutrófilos em um menor grau o Edema perivascular, edema e infiltrações endoteliais (não lembram vasculite) o Danos leves aos axônios

o Citocinas pró-inflamatórias, (TNF)-α, (IL)-1β, mas não IL-6, estão expressos in situ em lesões de um paciente adulto com ADEM o Em contraste, IL-6 e TNF-α, mas não os níveis de IL-1β, foram encontrados elevados no líquido cefalorraquidiano (LCR) de 18 crianças com ADEM o Produção de interferon (IFN)-γ, mediador pró-inflamatório do tipo T helper 1 (Th 1) e citocinas- nível elevado em quatro casos de ADEM comparados com os controles, mas não IL -4, CD 3 e células T no sangue periférico MENGE, T. et. al

o Predominância de IL-4, mas não de secreção de IFN-γ, foi detectada em células de mielina reativas em pacientes com ADEM comparados com os controles o LCR- predomínio de citocinas Th 1, com diminuição dos níveis da IL-17 (uma citocina recentemente associado com a patogênese da EM), em 14 pacientes com ADEM comparados com os controles o Em dois outros grupos não se conseguiu detectar qualquer Th 1 ou Th 2, perfil de citocinas no LCR ou níveis elevados de IFN-γ, IL-10 ou IL-12, em um total de 17 casos ADEM MENGE, T. et. al

PATOLOGIA E PATOGENIA o Reatividade de anticorpos anti-MOG (glicoproteína ativa da mielina), 56 casos pediátricos de ADEM o Anticorpos anti-MOG poderiam ser detectados em 18% dos casos de ADEM, mas em menos de 1% dos casos de EM Após infecção ou após a vacinação- ativar clones de mielina reativas de células T através de mimetismo molecular humoral As células migratórias atacam a proteína básica de mielina Doenças sistêmicas, vasculites e doenças reumáticas- patogênese da ADEM As duas hipóteses mais amplamente aceitas são mimetismo molecular e sensibilização auto-secundária à infecção do SNC o o MENGE, T. et. al

Virais Não- virais Pós-vacinal Varicela zoster Estreptococos beta-hemolítico Vacina antirábica Rubéola Legionella pneumophila Vacina Sarampo Salmonella typhi Poliomielite oral Influenza A e B Leptospirose Vacina antitetânica Hepatite A, B, C Plasmodium falciparum Vacina antiinfluenza Caxumba Mycoplasma pneumoniae Vacina recombinante anti-hepatite B EBV Rickettsia rickettsii Vacina anti-encefalite viral japonesa HIV Borrelia burgdorferi Herpes simples Vírus da dengue Cosackie B Coronavírus Inespecíficos do Trato respiratório

ADEM TÍPICA Recidivas de desmielinização Idade de início Crianças (6, 5 a) Adolescentes (14, 25 a) Apresentação clínica polissintomática, infecção ou vacinação prévia; Monosintomática, sinais piramidais, neurite cefaléia; óptica mononuclear, mielite transversa. febre, letargia, alteração de comportamento, rebaixamento de consciência, ataxia, sintomas piramidais. LCR RNM Bandas oligoclonais em 12, 5%; geralmente Imunoglobulinas intratecal; bandas oligoclonais transitórias. permanentes na maioria dos casos. Lesão extensa e lesões confluentes, bem Lesões mal definidas; lesões perpendiculares definidas, em eixo axial e corpo caloso; lesões Lesão bilateral profunda em substância cinzenta periventriculares, lesões hipointensas em T 1. (tálamo, gânglios basais); Edema perifocal e efeito de massa. Seguimento RNM Lesões estáveis ou em resolução, novas lesões Disseminação em tempo e espaço, evolução não são compatíveis com ADEM. clínica silenciosa, possibilidade de novas lesões. MENGE, T. et. al

v Achados iniciais de T 2/flair (RNM) de 15 pacientes com ADEM o Lobo frontal (100%) o Lobo parietal (93%) o Lobo temporal (53%) o Lobo occipital (40%) o Massa cinzenta cortical (80%) o Massa branca subcortical (93%) o Massa branca periventricular(60%) Ø Podem também ser encontradas lesões em corpo caloso, tálamo, cápsula interna, gânglio basal e cerebelo MURTHY, K. et al

MURTHY, K. et al

Evento patológico Possível diagnóstico diferencial infeccioso Meningoencefalite viral, bacteriana ou outros parasitas; Encefalopatia associada ao HIV: encefalopatia subaguda relacionada ao HIV ou leucoencefalopatia multifocal progressiva. Lesão auto-imune inflamação do SNC causando Esclerose múltipla; neurosarcoidose; Doença de Behcet Desordem vascular do SNC Síndrome do anticorpo antifosfolípide; angeíte primária do SNC; vasculites secundárias à doenças reumatológicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico Lesões de massa Neoplasia do SNC, metástases de neoplasia maligna sistêmica para o SNC Encefalomielopatias Encefalopatias mitocondriais, adrenoleucodistrofia. MENGE, T. et. al.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL KETELSLEGERS, I. A. et al.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Diferenças clínicas e de investigações entre ADEM/MDEM e apresentações de esclerose múltipla. Achados ADEM/MDEM (%) Esclerose Mútlipla (%) P Desmielinização 74 38 <0. 05 Apresentação polissintomática 91 38 <0. 002 Encefalopatia 69 15 <0. 002 Piramidal 71 23 <0. 01 Neurite Óptica Unilateral 0 23 <0. 01 Neurite Óptica Bilateral 23 8 NS Apreensão 17 0 NS Sangue pleocitose 64 22 <0. 05 LCR linfocitose 64 42 NS LCR Proteína elevada 60 33 NS Síntese intratecal OCB 29 64 NS Lesões periventriculares MRI 44 92 <0. 01 NS = Sem Significado; OCB = Bandas Oligoclonais DALE R. C. et al.

o O hormônio adrenocorticotrófico e a prednisona não são utilizados o Metilprednisolona (10 -30 mg/kg/dia) IV ou dexametasona (1 mg/kg) por 3 -5 dias o A corticoterapia IV deve ser reduzida com a administração oral de esteróides por 4 a 6 semanas o Metilprednisolona + aciclovir, se suspeita de encefalite viral aguda o A imunoglobulina IV- isoladamente ou em combinação com glicocorticóides, dose única de 1 a 2 g/kg ou dividido em 3 a 5 dias

o O mecanismo de ação da imunoglobulina intravenosa não é conhecido o Acredita-se que possa ter efeitos imunomoduladores através da ligação a anticorpos patogênicos ou pela inibição de antígenos de proteína básica da mielina, inibindo a geração ou a ativação de células T reativas de mielina o A troca de plasma tem sido relatado para melhorar o estado clínico em alguns pacientes que não respondem a altas doses de corticóides por via venosa

o Variável com a etiologia o Recuperação total em 50% a 75% dos pacientes, em um período de 1 -6 meses após o aparecimento dos sintomas e sinais o Déficits focais motores - leve defict motor, ataxia ou hemiparesia o Acredita-se que a duração e gravidade da inflamação cerebral se correlaciona com a extensão do dano neuronal e axonal, que são determinantes na evolução clínica NOORBAKHSH, F. et al

o Início súbito, sintomas neurológicos graves e ausência de resposta aos glicocorticóides têm sido considerados fatores de mau prognóstico o Recuperação gradual - 50% a 70% dos pacientes, que se recuperam completamente sem seqüelas neurológicas o Pós-varicela e pós-rubéola, mostraram 54% e 43% de recuperação completa, 70% dos casos de ADEM inespecíficos, se tornam totalmente recuperados NOORBAKHSH, F. et al

o É difícil diferenciar ADEM da Esclerose Múltipla, quando apresenta um único episódio, devido à semelhança entre a apresentação clínica, análise do líquido cefalorraquidiano, histopatológico e alterações de neuroimagem o Não existe algum marcador clínico, que possa diferenciar ADEM, a partir da apresentação inicial o Os especialistas acreditam agora, que ADEM e esclerose múltipla, são partes do mesmo espectro de condições inflamatórias desmielinizantes o Os aspectos fisiopatológicos ainda necessitam ser elucidados para facilitar o diagnóstico

OBRIGADA