Monografia apresentada ao Programa de Residncia Mdica em

Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica em Pediatria Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/ SES DF Alterações Congênitas das Plaquetas: Revisão de Literatura Residente: Dominique Bastos Sasaki Orientador: Jefferson Augusto Piemonte Pinheiro Brasília-DF Brasília, 28 de outubro de 2010 www. paulomargotto. com. br

Introdução As alterações congênitas das plaquetas representam um grupo raro e heterogêneo que abrangem alterações tanto qualitativas quanto quantitativas. Possuem uma grande dificuldade diagnóstica e diferentes estratégias de tratamento.

Objetivos Realizar revisão da literatura sobre as alterações congênitas das plaquetas visando atualizar as informações aos profissionais de saúde, a fim de melhorar o diagnóstico e manejo da trombocitopenia e trombocitopatia congênitas

Materiais e Métodos Revisão da literatura nacional e internacional Bancos de dados: MEDLINE, HIGHWIRE, PUBMED, LILACS-BIREME E COCHRANE Artigos publicados no últimos 10 anos Língua inglesa e portuguesa

Formação das Plaquetas Fragmentos citoplasmáticos anucleados presentes no sangue Formados na medula óssea a partir dos megacariócitos 70% estão na circulação e 30% no Vida média de 10 dias baço

Formação das Plaquetas Possuem estrutura discóide complexa, com divisão de sua estrutura interna: FONTE: Castro HC, Ferreira BLA, Nagashima T, Schueler A, Rueff C. Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab 2006; 5: 321 -332

Fisiologia FONTE: Castro HC, Ferreira BLA, Nagashima T, Schueler A, Rueff C. Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab 2006; 5: 321 -332

ALTERAÇÕES QUALITATIVAS

Síndrome de Hermansky. Pudlak Rara doença autossômica recessiva Incidência de 1: 500. 000 a 1: 1. 000 na população mundial Curiosamente mais prevalente na região norte de Porto Rico (1: 1. 800) Tríade ◦ Albinismo oculocutâneo ◦ Tendência a sangramento ◦ Complicações sistêmicas associadas ao acúmulo de lipofucsina

Síndrome de Hermansky. Pudlak Falência renal, cardiomiopatia, fibrose pulmonar (complicação mais séria com 50% de morbidade), colite granulomatosa, neutropenia Contagem plaquetária dentro da normalidade Diagnóstico definitivo: ausência de grânulos densos na microscopia eletrônica

Síndrome de Bernard-Soulier Doença autossômica recessiva ◦ Disfunção plaquetária ◦ Macrotrombocitopenia (“plaquetas gigantes”) ◦ Sangramento FONTE: Mhawech P, Saleem A. Inherited giant platelet disorders classification and literature review. American Society of Clinical Pathologists 2000; 113: 176 -190

Síndrome de Bernard-Soulier Ausência de glicoproteína Ib/IX/V no receptor de membrana plaquetário responsável pela ligação com o FVW (quantitativamente e qualitativamente normal) Incidência homozigótica 1: 1. 000 e incidência heterozigótica 1: 500 Heterozigotos são assintomáticos em sua maioria Diagnóstico: a citometria de fluxo para a quantificação de glicoproteínas plaquetárias é confirmatório Tratamento: transfusão plaquetária. Transplante de

Síndrome da Plaqueta Cinzenta Raro distúrbio da hemostasia primária Trombocitopenia Diminuição ou ausência de grânulos α Aumento do tamanho plaquetário Tendência a sangramento Inabilidade dos megacariócitos em envolver as enzimas secretórias sintetizadas endogenamente para os grânulos α maduros

Síndrome da Plaqueta Cinzenta Defeito específico na linhagem megacariocítica e seletivo para os grânulos α Tempo de sangramento prolongado, de 10 a até mais de 30 minutos O esfregaço do sangue periférico mostra plaquetas grandes agranulares na coloração de Wright-Giemsa.

Síndrome da Plaqueta Cinzenta Não são grânulosliberados α contém nao FVW, fibrinogênio, fator de crescimento injúria derivado de plaquetas tecidual e β tromboglobulina Os Tendência ao sangramento Diagnóstico: a microscopia eletrônica mostra escassez de grânulos α e de vacúolos onde esses grânulos costumam estar localizados. A avaliação da medula óssea pode revelar

Síndrome de Chediak-Higashi Doença autossômica recessiva Comumente diagnosticada em torno de 5 anos de idade Achados: ◦ ◦ Albinismo oculocutâneo parcial Sangramento excessivo Infecções bacterianas recorrentes Fase acelerada ou sd. Hemofagocítica

Síndrome de Chediak-Higashi Imunodeficiência causada por mutações em um gene regulador do tráfico lisossomal (LYST) ou gene CHS 1 Diminuição do número de grânulos densos com número de plaquetas normal Achados neurológicos por infiltrados linfohistiocíticos do sistema nervoso Infecções recorrentes: predominantemente por S. aureus e Streptococcus β-hemolítico

Síndrome de Chediak-Higashi A maioria dos pacientes que não se submetem a transplante de medula óssea morrem de sd. Linfoproliferativa Fase acelerada: acometimento difuso dos órgãos encontrada em 85% dos casos Diagnóstico: confirmado pela demonstração de grânulos peroxidase-positivos em diferentes linhas celulares Diagnóstico precoce: amniocentese com amostra de vilo coriônico, e por meio de biópsias de couro cabeludo

Síndrome de Paris-Trousseau Síndrome autossômica dominante Achados: ◦ ◦ Trombocitopenia Grânulos α gigantes Dismegacariopoiese Sangramento geralmente leve Comprometimento na liberação do conteúdo do grânulo α nas células com grânulos gigantes

Síndrome de Paris-Trousseau Cardiopatias, trigonocefalia, dismorfismos faciais, baixa estatura, retardo mental, infecções respiratórias, atraso no desenvolvimento e mal funcionamento de múltiplos órgãos

Síndrome de Quebec Doença autossômica dominante Aumento da expressão megacariocítica Armazenamento de ativador de plasminogênio uroquinase-like (u-PA). O u-PA gera plasmina, gerando degradação do fibrinogênio plaquetário e de outras proteínas dos grânulos α importantes para a

Síndrome de Quebec Contagem plaquetária normal ou reduzida Adequado armazenamento de proteínas plaquetárias Alta concentração de u-PA Hemorragia Proteólise precoce

Síndrome de Quebec Diagnóstico: avaliação direta das proteínas plaquetárias pelo ELISA Diferentemente das outras doenças relacionadas aos grânulos α, os pacientes não tem o sangramento resolvido através da transfusão plaquetária, mas respondem bem a inibidores fibrinolíticos

Trombastenia Glanzmann Defeito na Doença autossômica recessiva agregação plaquetária Deficiência Número de glicoproteína IIb/IIIa de plaquetas normal, assim como sua estrutura e meia-vida

Trombastenia de Glanzmann Classificada de acordo com a quantidade e qualidade de glicoproteína presente (tipo I mais grave, com menos de 5% de glicoproteína normal presente) Diagnóstico: análise proteica por citometria de fluxo e Western Blot ou análise genética direta Tratamento: transfusão de plaquetas ou fator recombinante VIIa

ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS

Desordens relacionadas ao MYH 9 Grupo de macrotrombocitopenias autossômicas dominantes, com uma base genética comum

Desordens relacionadas ao MYH 9 Todas MYH 9 envolvem mutações no gene O sangramento não é frequente e raramente leva ao risco de morte, sendo muitas vezes desproporcional a trombocitopenia Diagnóstico: quadro clínico, esfregaço periférico, identificação da mutação no gene MYH 9

Síndrome de Wiskott-Aldrich Doença recessiva de imunodeficiência primária ligada ao X Causada por mutações no gene WASP (citoesqueleto de actina) Incidência estimada de 10: 1. 000 de nascidos vivos, sendo que na população européia é de 1: 250. 000

Síndrome de Wiskott-Aldrich - Risco de infecções bacterianas, virais e fúngicas Comprometimento das imunidades - Predisposição ao surgimento de eczema celular humoral - Doençaeproliferativa Complicações auto-imunes ou inflamatórias: anemia hemolítica, neutropenia, artrite, vasculite da pele, vasculite cerebral, doença inflamatória intestinal, doença renal Sobrevida média de 14, 5 anos

Síndrome de Wiskott-Aldrich Se desenvolvimento de autoimunidade, considerar o transplante de medula óssea Diagnóstico: clínica, contagem plaquetária inferior a 70 x 109/L, redução do volume da plaqueta (metade do normal), citometria de fluxo e anticorpos anti-WASP Tratamento: transfusão de plaquetas,

Trombocitopenias amegacariocíticas Trombocitopenias congênitas graves que se manifestam nos primeiros dias de vida Aspirado de medula óssea e biópsia mostram ausência ou redução significativa da produção Síndrome de Trombocitopeni megacariocítica trombocitopeni a a com ausência de rádio (TARS) amegacariocític a congênita (CAMT)

TARS Doença autossômica recessiva Trombocitopenia: grave apenas no primeiro ano de vida, a partir de quando verifica-se o aumento progressivo do número de plaquetas Anomalias dos membros: ausência ou hipoplasia bilateral do rádio em 100% dos casos, podendo associar-se a hipoplasia do cúbito, defeitos das mãos e membros inferiores Achados ocasionais: tetralogia de Fallot,

TARS

TARS Prognóstico: depende da trombocitopenia nos primeiros meses de vida (alto risco de hemorragia gastrointestinal ou cerebral) Atraso do desenvolvimento em 7% dos casos (hemorragia intracraniana) Diagnóstico pré-natal: ecografia evidência aplasia bilateral do rádio e trombocitopenia estabelecida por cordocentese

CAMT Síndrome autossômica recessiva Trombocitopenia grave que pode evoluir para pancitopenia devido a redução dos precursores eritróides e mielóides Cerca de 10 a 30% dos casos apresentam anomalias ortopédicas ou neurológicas Sangramento grave, hemorragia intracraniana, gastrointestinal e pulmonar

Conclusão Tais alterações plaquetárias são raras e a classificação destes distúrbios é uma tentativa de promover a compreensão dos transtornos e fornecer uma análise abrangente sobre esse tópico Doenças adquiridas devem ser cuidadosamente excluídas do processo de investigação Como terapia, em caso de episódios de pequenos sangramentos, nenhum tratamento é necessário. No entanto, para episódios de hemorragias mais graves, a transfusão plaquetária é o tratamento de escolha.

Obrigada!