Monognes betegsgek Dr habil Khidai Lszl SE Genetikai

Monogénes betegségek Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2019.

Autoszomális domináns betegségek Aut. Dom. öröklődő betegség Érintett fehérje Otosclerosis congenita Familial hypercholesterinemia Policisztás vese 30 LDL-rec. 20 policisztin 10 Herediter multiple exostosis Huntington–kór Neurofibromatosis Beteg/10. 000 fő 5 huntingtin 5 neurofibromin 4 Myotóniás disztrófia 2 Cong. spherocytosis spectrin, ankyrin 2 Tuberous sclerosis hamartin, tuberin 1 Polyposis coli 1 Dom. Vakság 1 Dom. Öröklődő siketség 1 Egyebek Összesen: 18 100/10. 000

Autoszomális recesszív betegségek Aut. Rec. öröklődő betegség Cisztás fibrózis Érintett fehérje Beteg/10. 000 fő Cl- csatorna 5 Rec. Mentális retard. 5 Siketség 2 Fenilketonuria Spinális muszkuláris atrófia fenilalanin-hidroxiláz 1 survival of motoneuron (SMN 1 - SMN 4) 1 Vakság 1 Adrenogenitális szindr. 21 -hidroxiláz 1 Mukopoliszaccharidózis szulfatázok, szulfaminidázok 1 Egyéb Összesen: 3 20/10. 000

Aut. recesszív öröklődő betegségek – Etnikum kapcsoltság Betegség Etnikum Béta-thalasszémia ciprusi, görög, olasz, indiai, kínai, török, US-fekete Sarlósejtes anémia afrikai fekete, arab, indián Tay-Sachs kór ashkenázi zsidó Gaucher kór ashkenázi zsidó Bloom kór ashkenázi zsidó Adrenogenitális szindr. eszkimó Cisztás fibrózis kaukázusi Albinizmus hopi indián

Distichiasis lymphoedema • • • Aut. Dom. – FOXC 2 gén A limfatikus rendszer érintettsége (lábak limfödémája) – megj. : pubertás-kor Szám feletti szempillák/szempillasorok – cornea érintettsége - születéstől Vénás rendszer érintettsége (varicositas) Szív fejlődési rendellenességek Farkastorok Elizabeth Taylor

Distichiasis lymphoedema

Craniofacialis Dysostosis Crouzon • Aut. Dom. - 1: 25, 000 • Sagittalis és coronalis suturák érintettek • Súlyos esetekben – „lóhere” alakú koponya • 30 %-ban progresszív hydrocephalus • Maxilla hypoplasia • Vezetéses hallászavar • Szemészeti tünetek (kóros orbita) o kancsalság o nystagmus o ptosis o retina-leválás o cataracta

Ehlers-Danlos syndrome (EDS) • Aut. Dom. 1: 5, 000 (de ismert Aut. Rec. és de novo is) • A kötőszövet fehérjéi érintettek • Leggyakrabban kóros: kollagén és a kollagénnel kapcsolódó fehérjék és TNX-B) • Izületek hiperextenziója, subluxatio • Főbb érintett szervek: izom, bőr, keringési rendszer • 2017 -ben az EDS 13 típusát különböztették meg

Neurofibromatosis • • Aut. Dom. – 1: 3000 -4000; 7000 genetikai vizsgálat – 3000 eltérő genetikai háttér • • Neurofibromatosis 1 Bőrben és a szervezet más részein az idegek mentén már fiatal korban kialakuló benignus tumorok A bőr pimentációja kíséri (fiatalokban ‘café-au-lait’) Felnőttekben rosszindulatúvá alakulhatnak (ld. agytumorok, leukémia stb. ) Vázrendszer érintettsége: Hypertensio, macrocephalia, scoliosis Viselkedés zavarai: ‘Attention deficit hypweactivity disorder’ • •

Neurofibromatosis

Tyrosinaemia I. típus (hepatorenalis tyrosinaemia)

Tyrosinaemia (I. típus) tünetei • Aut. Rec. – 1: 100, 000 • • 60%: 2 hónapos kor előtti tünetek Ismeretlen eredetű májsejt károsodás, májsorvadás (cirrhosis) alvadási zavarok esetén gondolni kell e lehetőségre Hypophosphataemiás rachitis, vese károsodás Akut perifériás idegi tünetek (bénulások), fájdalmas rohamok (opisthotonus, kóros végtag tartás, kóros mozgások), öncsonkítás Normális szellemi fejlődés • • •

Kezelés • NTBC (nitro- trifluorometil- benzoil- cyclohexandion ) a 4 - hidroxi-fenilpiruvát dioxigenáz (4 HPPD) enzim gátlója, a toxikus metabolit szintézisének gátlása • Specifikus étrend (tirozin bevitel megszorítása) • Májátültetés

Lizoszómális tárolási betegségek • Mukopoliszaccharidózis I. típusa • Fabry – kór • Gaucher betegség • Pompe – kór • Kezelésük: a hiányzó enzim pótlása iv. infúzióban

Hurler kór • Aut. Rec. – 1: 100, 000 • Alfa-L-iduronidáz hiány • diszproporcionált, alacsony termet • Sajátságos arckifejezés • (gargoylismus: besüppedt • orrgyök, vaskos haj és szemöldök, macroglossia) Hepatosplenomegalia • IDUA - génlocus 4 p 16. 3 • (nonsense mutáció)

Hurler- kór (mukopoliszaccharidózis, MPS I. típus)

Hurler- kór (MPS I. típus) tünetei • Jellegzetes arc és koponya • Értelmi fogyatékosság (lehet ép intellektus is) • Máj és lép nagyobbodás • Csontfejlődési zavarok, izületi zsugorodás • Szaruhártya homály, egyéb szemészeti • • eltérések Nagyothallás, süketség Szívbillentyű, nagyér rendellenességek

Fabry- kór • X-Rec. • A tenyér, talp égető fájdalma • A kéz, láb visszatérő zsibbadása • Fabry- krízis: rohamszerű heves fájdalmak • • (végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal Fáradtság Angiokeratomák Rossz hideg- és meleg tűrő képesség (hypohydrosis, anhydrosis) Proteinuria, üledékben lipidszemcsék

Fabry-kór, angiokeratoma

Fabry-kór, szaruhártya sorvadás

Pompe-kór tünetei • Aut. Rec. • Acid alpha glucosidase - 17 q 25. 2 -q 25. 3 • Születéskor tünetmentes • Korai izomgyengeség • Feltűnően nagy nyelv • Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) • Mérsékelt májnagyobbodás • Általános sorvadás • Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz • enzim értékek a vérben Nincs értelmi elmaradás

Pompe- kór

Komplex öröklődés II. Környezeti hatások - Kóros fejlődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2019.

Definíció: A normális fejődés elsődleges zavara, mely a szervek vagy szövetek morfogenezisét érinti.

Teratológia (Görög Teratos = torzszülött) Taigetos/Taygetus Születéskor észlelhető rendellenességek és azok strukturális, valamint környezeti okait vizsgáló tudományág

A teratogének hatásai A hatások kialakulása függ: § az embryonális fejlődés fázisától § genotípustól § az anyagcsere érintettségétől

Gyakoriság: az összes élveszületett 2 -3%-a egy vagy több malformációt hordoz USA 8. 76% Németország 2. 20%

Gyakoriság: Minor malformációk egyedüli 14. 0% 30 x többszörös 0. 5% Major malformációk egyedüli 3. 0% 4 x többszörös 0. 7% Deformitások egyedüli 1. 4% 2, 5 x többszörös 0. 6%

Major congenitalis malformációk előfordulása 10 -15% 3% Fogamzás 2% Születés 1 éves kor

Etiológia Idiopathiás Multifactoriális Monogénes Chromosomális Anyai betegség Congenitalis fertőzés Gyógyszer, sugár, alcohol 60% 20% 7. 5% 6% 3% 2% 1. 5%

Teratogének iránti érzékenység Központi idegrendszer Szív Fül Eyes Felső végtag Alsó végtag Ajak Fogak Szájpadlás Külső nemiszervek Halál Nagy malformációk Funct. def. - kisebb malform.

Környezeti faktorok § Fertőzések § Besugárzás § Hormonok § Táplálkozási zavarok § Hypoxia § Környezeti kemikáliák

Fertőző ágensek Rubeola - szem, fül, szív, fogak, kp. id. r. Cytomegalo vírus - microcephalia, vakság Herpes simplex vírus - microcephalia, retinadisplasia, mentalis retard. Toxoplasmosis - hydrocephalus Syphilis - süketség, mental retard. tüdő és máj fibrósis

Rubeola szindróma

Toxoplasmosis

Syphilis

Sugárártalom Röntgen sugár koponya deformitás spina bifida vakság farkastorok DÓZIS-FÜGGÉS: dózis – fázis (egérben már 5 r is káros)

Vegyszerek 1962 Németország Thalidomide Teljes vagy részleges végtaghiányok (Amelia vagy meromelia)

Egyéb vegyszerek Aminopterin – fólsav antagonosta - abortus Diphenyl hydantoin (epilepsia) – szív, arc def. Antipsychotikus anyagok Aspirin Alcohol – craniofacialis abn. , cardiovasc. def.

Speciális formák Synteratogén: Maga a vegyi anyag csak egy másikkal együtt képes a hatás kiváltására (pl. ólom + kadmium) Proteratogén: A vegyi anyag nem hat, csupán egy metabolitja (pl. az ethanolból a szervezetben képződő acetaldehyd)

Fetal Alcohol Syndroma Proteratogén: a metabolit a hatásos, nem az ethanol hanem az acetaldehid hat

A Vitamin Normális egér embryo Retinoic acid: számos csigolya hiánya Nagy dózisú Retinoic acid: nem fejlődik hátsó végtag

Hormonok Androgének (abortus prev. ) - masculanizáció Diethylstilbestrol (abortion prev. ) – vagina vagy cervix carcinoma vagy abnorm. herék Cortison - farkastorok Anyai diabetes – koraszülés, újszülöttkori halál card. , skelet. és kp. id. r. anomáliák 3 -4 x RIZIKÓ!

Hypoxia A magasabb tengerfeletti szinten születettek között gyakoribb: - alacsony születési súly - alacsony testmagasság (hasonlóan ahhoz, amikor az anya cyanotikus cardiovascularis betegségben szenved)

Anyai betegség IDDM Epilepsia Alcoholizmus Phenylketonuria - Congenital szívbetegség - Velőcső záródási zavarok - Keresztcsont fejl.

Congenitális deformitások okai Intrinsic neuromuscularis megbet. kötőszöveti defectusok Kp. idr. -i malformációk Extrinsic első szülés alacsony anyai testmagasság oligohydramnion többszörös terhesség

A congenitális deformitások típusai -Cong. csípőficam -Torticollis -Mandibular asszimmetria -Dongaláb

A major congenitális malformációk születéskori incidenciája - Szervek Agy Incidenc. /1000 szülés 10 Szív 8 Vese 4 Végtagok 2 Egyéb 6 Össes 30

Idegrendszer Hydrocephalus Macrocephalia Microcephalia Spina bifida

Végtagok Syndactilia Polydactilia Radialis aplasia Amelia

Agent Orange 45, 000 - 53, 000 m³ 24, 000 km² - Vietnam 3181 falu kb. 2. 1 - 4. 8 milló lakos Dioxin

Érintett expressziójú gének: CYP 1 A 1, CYP 1 A 2, CYP 1 B 1, és NAD(P)H quinon oxidoreduktáz

Káros hatások - Fajspecifitás § Malformációk (rágcsáló, madár, hal) § Tumor (ember: tüdő, száj- és orrüreg, pajzsmirigy, mellékvese, máj, hámszövet; rágcsáló, hal ) § Májtoxicitás (rágcsáló, csirke, hal) § Endokrin rendszer (rágcsáló, hal) § Immunszuppresszió (rágcsáló, hal) § Tanulási képesség zavarai

Fő hatásai emberben § Fogzománc képződés rendellenességei § Központi és környéki idegr. érintettsége § Pajzsmirigy rendellenességek § Immunrendszer érintettsége § Endometriosis § Diabetes

Dioxin források § Széntüzelésű berendezések § Fémkohászat § Diesel-meghajtás § Szennyvizek terítése § Vegyileg előkezelt faanyag égetése § Üzemanyaghordók megsemmisítése

„Depleted uranium” (U-238 vagy Q-metal) Atomerőművek salakanyaga Nagy fajsúlyú Alacsony gyulladáspont Basra Congenitális malformációk száma/1000 fő