MODULACIN HORMONAL EN ANTIENVEJECIMIENTO Dr Chelso Cueteaux 1

MODULACIÓN HORMONAL EN ANTIENVEJECIMIENTO Dr. Chelso Cueteaux

1. TEORÍA NEUROENDÓCRINA DEL ENVEJECIMIENTO. El envejecimiento o senescencia es el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que aparecen como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos, que supone una disminución de la capacidad de adaptación en cada uno de los órganos, aparatos y sistemas, así como de la capacidad de respuesta a los agentes lesivos (noxas) que inciden en el individuo. Teoría Neuroendocrina del Envejecimiento. El principal responsable del envejecimiento sería el deterioro en los mecanismos superiores de regulación neuroendocrina. Su fundamento sería la pérdida objetiva de células nerviosas y, en algunos casos, de los que el ejemplo más claro sería el de las hormonas que regulan el mecanismo reproductor, pérdida también de la capacidad funcional en el mecanismo endocrino regulador.

Esta teoría propone que la disminución funcional de las neuronas y sus secreciones hormonales asociadas son centrales en el proceso de envejecer. Debido a que el sistema neuroendócrino regula el desarrollo temprano, la pubertad y el metabolismo, cambios en este sistema deberían tener profundos efectos. Algunas evidencias experimentales abonan esta teoría. La hipofisectomía, seguida de reemplazo hormonal extendió la vida de los ratones. La reducción de la transmisión dopaminérgica es más notable en razas de ratones de vida corta. El deprenyl, conserva el sistema dopaminérgico y prolonga la longevidad. En general y con el envejecimiento se produce disminución de los niveles hormonales. Se ha intentado revertir el envejecimiento humano con hormona del crecimiento, esto provoca un cambio notable en los sujetos tratados, pero los resultados a largo plazo son desalentadores. Como se ha señalado la modificación genética que afecta las funciones receptors similares a los de insulina similes,

2. ASPECTOS ANATÓMICO-FUNCIONALES DEL SISTEMA NEUROENDÓCRINO SNC Un nuevo síndrome como entidad clínica normal es el llamado deterioro amnésico asociado con la edad. No solo el relacionado con algunas memorias sino otros síntomas como el descenso de la motivación, indecisión, y capacidad de concentración. Modificaciones estructurales y bioquímicas Descenso del peso cerebral. Existe un crecimiento rápido cerebral hasta alcanzar los 20− 25 años, a partir de entonces hay una disminución lenta hasta descender un 10− 15% a los 80 años. Disminución del volumen cerebral. 2% por década a partir de los 50 años. Aumento del tamaño de los surcos y disminución de las circunvoluciones cerebrales. Atrofia y muerte neuronal. Se calcula que desde la infancia se produce una pérdida diaria, irregular e irreversible, de unas 50. 000 neuronas.

Esta pérdida se va compensando en parte merced al fenómeno de neuroplasticidad, que consiste en el desarrollo de estructuras y funciones nuevas en determinadas neuronas, mediante el establecimiento de nuevas conexiones sinápticas a través de la formación de nuevos árboles dendríticos. Este fenómeno es mucho más pobre en los ancianos con demencia (altamente perturbador para el sujeto). Donde la corteza prefrotal, parietotemporal y las áreas filogenéticamente más recientes, son las más afectadas. Y el locus ceruleus, la sust. negra, núcleos basales del troncoencefálico, conservan su población neuronal durante toda su vida. Acúmulo de lipofusina Degeneración gránulo−vacuolar. Degeneración neurofibrilar. Característica del Alzheimer. Bajo flujo sanguíneo, reducción del consumo de Oxígeno y glucosa.

Neurotransmisores. Producto de la degeneración neuronal. Los sistemas más afectados acetilcolinérgicos, sistema nigro−striatal dopaminérgico, sistemas noradrenérgicos de proyección cortical, baja de ác. Aspártico y glutámico. Sin embargo emergen sistemas compensatorios con un aumento del árbol dendrítico de aquellas neuronas intactas. Todo ello se traduce, en el anciano con envejecimiento fisiológico, en el plano somatosensorial en cierta pérdida de la sensibilidad táctil, vibratoria y discriminatoria; en el plano motor, en una menor capacidad de coordinación y de control muscular; desde el punto de vista intelectual−cognitivo, en una pérdida de memoria reciente, con dificultad para nuevos aprendizajes y pérdida de la inteligencia fluida, conservándose la cristalizada, y en el comportamiento, en pérdida de la adaptabilidad al medio y en un enlentecimiento en general.

Memoria a corto plazo en el anciano El factor que influye para tener o no tener memoria es el interés Dificultad en análisis de datos, síntesis, comparación. Dificultad de evocación de sucesos recientes. (Disminución de la memoria visual y aumento de memoria auditiva). Memoria a largo plazo en el anciano: Importancia de los sucesos del pasado. Creatividad conservada, Depende de su experiencia, de su motivación, de su entorno y de su salud. Del estilo de vida y de la energía que tenga. Tiempo de reacción a estímulos. Disminución de reflejos (menor eficacia). Dificultad de transformarlos estímulos verbales en imágenes mentales. En enlentecimiento de la respuesta ante los estímulos, es más lento el hombre que la mujer. Resolución de problemas y creatividad.

Disminución para utilizar estrategias nuevas. Pensamiento más concreto que abstracto. Mayor prudencia en la toma de decisiones. Mayor rigidez en la organización del pensamiento. Disminución discriminación de información. Tendencia a mantener sus hábitos o estrategias poco pertinentes, Ejemplo: comer sin sal, ducharse acompañado. Repetición. Modificaciones afectivas, emociones, motivación, personalidad. - Emociones (efectividad) - Sentimientos de inutilidad. - Sentimientos de impotencia ante situaciones determinadas, especialmente pérdidas, amigos, familiares, trabajo, salud. - Motivación

- Tiene que ver con la memoria. - Ligada a la capacidad de mantener actividades satisfactorias o no. - Ocupar el tiempo. - Influenciada por el entorno. - Personalidad - Agudificación de todos los rasgos de personalidad que han tenido durante la vida en condiciones normales. Factores que pueden influir: - Salud física y mental. - Antecedentes, actitudes desarrolladas a lo largo de la vida. - Pertenencia a un grupo. - Identidad social, intereses y rol. - Interacciones familiares actuales y pasadas. - Situación de vida. - Madurez emocional, capacidad de adaptación a los cambios.

El sueño. Amento en el número de horas en la cama, se reduce el número de horas de sueño total y de sueño profundo, así como el de movimientos oculares rápidos y aumenta el número de despertares. El sistema endocrino. El envejecimiento biológico es un proceso de pérdida progresiva de la función con el paso del tiempo que conduce a una disminución de la capacidad del organismo para mantener la homeostasis, inicialmente frente a situaciones de estrés y finalmente también en condiciones basales. El envejecimiento produce cambios en la masa, composición celular y función del tejido endocrino que se caracterizan globalmente por una disminución en la respuesta al estrés y por la activación de sistemas homeostáticos orientados a compensar la pérdida de función. Desde el punto de vista anatómico, las glándulas endocrinas

Muchas glándulas presentan una tendencia a formar adenomas. Como norma general, las concentraciones de hormonas basales no se modifican, pero sí existe una disminución en la respuesta al estrés. Sin embargo, las concentraciones basales de hormona del crecimiento (GH), renina, aldosterona, triyodotironina y deshidroepiandrosterona (DHEA) sí disminuyen con la edad. En la adenohipófisis apenas se modifican los niveles de secreción de TSH, ACTH y GH. Sí lo hacen, en cambio, de forma secundaria a las alteraciones hormonales ligadas al climaterio, los niveles de FSH y LH. El comportamiento de la prolactina muestra una gran variabilidad y es también objeto de numerosos estudios en la actualidad. Las hormonas tiroideas T 3 y T 4 mantienen sus niveles normales. Es posible que exista cierto descenso en su secreción, pero se compensaría con una peor eliminación. Algo parecido ocurre en las glándulas suprarrenales.

No se modifican los niveles de cortisol libre plasmático y urinario, ni los de cortisol unido a proteínas, siendo más lento el aclaramiento metabólico y menor el número de receptores a glucocorticoides. No cambia tampoco la respuesta de la ACTH plasmática a la sobrecarga quirúrgica, a la hipoglucemia o a la metapirona. Sí disminuyen la producción de andrógenos suprarrenales y los niveles de aldosterona en sangre y orina. Hay pocos cambios en las tasas de secreción de insulina, conservándose normal la unión insulina−receptor, por lo que la menor sensibilidad a la insulina que se aprecia con la edad se atribuye a una mayor resistencia a ella en los tejidos periféricos. Esta resistencia a la insulina es un fenómeno muy importante en la clínica y contribuye a explicar no sólo el aumento de individuos diabéticos y con intolerancia hidrocarbonada que se observa entre la población anciana (fenómeno a cuya explicación ayudan otras causas concomitantes no fisiológicas), sino también el aumento de alteraciones derivadas de la presencia de este factor de riesgo,

Las concentraciones basales y el ritmo circadiano de cortisol permanecen inalterados en el anciano, pero se produce un aumento en la respuesta del eje hipotálamo−hipofisario suprarrenal al estrés fisiológico y a los estímulos farmacológicos. Se ha atribuido esta hiperrespuesta a la existencia de un defecto a nivel de receptor o posreceptor en la respuesta hipotalámica a la retroalimentación del cortisol circulante. Metabolismo del calcio y del fósforo La reducción gradual en la masa ósea con la edad, debido a un disbalance entre la reabsorción y la formación ósea. Con la edad tiene lugar una disminución en la ingesta de calcio y una reducción en su absorción debida a un déficit primario de vitamina D. Como mecanismo compensador se produce un hiperparatiroidismo secundario que condiciona un aumento en la reabsorción ósea, principal mecanismo de la pérdida de masa ósea del anciano. Se ha implicado fundamentalmente el denominado "eje vitamina D/PTH".

Con el envejecimiento se establece una disminución en la síntesis del metabolito activo de la vitamina D [1, 25−(OH)2 D] en el riñón, lo que repercute disminuyendo la absorción intestinal de calcio y, en respuesta a ello, aumente la secreción de PTH. Por otra parte, se establece cierto grado de disminución del filtrado glomerular, lo que también contribuye a la elevación de la PTH. Con la edad se produce una disminución en la tolerancia a la glucosa por un aumento en la resistencia a la insulina por alteraciones del receptor de insulina y/o a nivel posreceptor y por una disminución en la sensibilidad de la célula beta del islote pancreático a la glucosa. Se cree que la elevación de la glucemia y de otros azúcares reductores facilita su reacción no enzimática con proteínas y ácidos nucleicos formando productos que alteran la función y disminuyen la elasticidad tisular.

Predominan los cambios en la fisiología sobre las modificaciones anatómicas. La erección es más tardía y requiere más caricias y contactos en la estimulación directa sobre el pene. El período refractario tras la erección aumenta notablemente, de forma que una vez desaparecida, suelen pasar días antes de obtener otra erección completa. La eyaculación se retrasa como consecuencia de una disminución en la sensibilidad del mecanismo eyaculador, reduciéndose de igual manera la frecuencia de eyaculaciones precoces. El orgasmo tiene una duración más corta y generalmente hay una reducción o ausencia de la primera etapa o demanda eyaculatoria. La segunda etapa, la expulsión del bolo seminal a través del pene, acaba con una o dos contracciones en el anciano, en contraste con las cuatro o más contracciones del hombre joven. La disminución en el volumen del eyaculado, concentración normal de espermatozoides pero con movilidad disminuida y reducción del porcentaje que tienen morfología normal. Las concentraciones de inhibina se reducen y aumentan

Se ha observado un descenso de testosterona circulante y de su conversión en dihidrotestosterona, pero la significación de estos descensos es desconocida en la actualidad. La espermatogénesis y la fertilidad persisten en el hombre hasta edades muy avanzadas de la vida y el envejecimiento no se acompaña de un descenso brusco de la secreción hormonal testicular. La testosterona desciende un 30% y la testosterona libre un 50% entre los 25 y 75 años, aunque la mayoría de los ancianos mantiene concentraciones de testosterona dentro del amplio intervalo de normalidad establecido en adultos jóvenes. El mayor decremento de testosterona libre se debe al aumento con la edad de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Cambios a nivel testicular, se produce también una disminución en la secreción hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn−RH) que explica el aumento inapropiadamente moderado de las concentraciones de LH y FSH para las bajas concentraciones de testosterona

Mujeres: la reducción en los niveles de estrógenos y progestágenos y de la eficacia circulatoria produce una serie de cambios anatómicos y funcionales en la mujer de edad avanzada. La pérdida de tejido vulvar, la reducción del cérvix, cuerpo del útero, ovarios y la leve disminución del tamaño del clítoris tienen un efecto mínimo sobre la actividad sexual. Las diferencias en el canal vaginal, con mayor influencia en el comportamiento sexual, que se relacionan con la edad son: reducción de la longitud y circunferencia, aislamiento gradual de los pliegues vaginales, disminución de la mucosa y pérdida de elasticidad. Desde el punto de vista funcional, los datos más importantes son la disminución en la capacidad de la vagina y el aumento del tiempo requerido para su lubricación. Es significativo el hecho de que la respuesta clitorídea permanezca intacta e incluya la elevación y el alisamiento del borde anterior de la sínfisis.

Cambios psicosociales: numerosos problemas en las áreas psíquica y ambiental dificultan el mantenimiento de una actividad sexual continuada en el anciano. Por su importancia y frecuencia cabe destacar los siguientes: 1. El progresivo alargamiento entre las erecciones y la mayor dificultad para conseguirlas pueden producir una situación de ansiedad, la cual, a su vez, puede reducir aún más la actividad sexual. 2. Muchas personas se niegan a cambiar sus costumbres y no aceptan otros métodos de actividad sexual como la estimulación oral o manual. De esta manera se empobrecen y reducen más las posibles expectativas. 3. Situaciones de "rechazo" del propio cuerpo. 4. Disponibilidad de pareja y capacidad de ésta para mantener actividad sexual. Así, el 74% de los varones y el 57% de las mujeres casadas mantienen alguna actividad sexual, frente al 31% de los varones y el 6% de las mujeres sin pareja.

Cambios patológicos: La diabetes de larga duración se acompaña de afección vascular y neuropática, ambas relacionadas con la ingurgitación y erección del pene. La cirugía pelviana, a menudo sin causa directa, ha significado una barrera a la actividad sexual efectiva. La resección transuretral de próstata produce, en un pequeño porcentaje de individuos, impotencia orgánica. Uremia, enfermedades del tiroides, desnutrición, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artrosis, artritis reumatoide y presencia de secuelas neurológicas. La enfermedad coronaria produce con frecuencia la terminación de la sexualidad, sobre todo después de un infarto agudo de miocardio, la actividad sexual cabe interpretarla en el contexto de las actividades físicas de rehabilitación. Los fármacos psicotrópicos (antidepresivos triciclicos, antiparkinsonianos) anticolinérgico disminuyen la capacidad de erección. El alcohol y los sedantes debilitan la erección y retardan la eyaculación. Los fármacos antihipertensivos, incluidos los betaadrenérgicos,

La depresión, que debe descartarse en cualquier caso. El tratamiento de la impotencia debe encaminarse a la causa específica. En la actualidad se dispone de diversos métodos inespecíficos, como sistemas de tumefacción en vacío, prótesis peneanas, inyecciones intracavernosas de papaverina, fentolamina o prostaglandinas, que pueden dar resultados aceptables. Entre los fármacos que también pueden tener un área en el tratamiento se encuentran la yohimbina, la trazodona, la vitamina E, geles de papaverina tópica, alfabloqueantes y, sobre todo por su amplia difusión, el inhibidor oral de la fosfodiesterasa, sildenafilo. La dispareunia por el adelgazamiento y la sequedad de las paredes vaginales pueden dificultar la penetración y causar dolor y sangrado. La uretra y la vejiga, que sufren una ligera atrofia, pueden complicar los síntomas genitales. Las contracciones uterinas durante el orgasmo pueden ser espasmódicas y dolorosas en lugar de rítmicas y placenteras.

La restauración hormonal (estrógenos y progesterona) es la terapia más aceptable, en la actualidad, para las mujeres menopáusicas y ha sustituido al tratamiento basado en estrógenos. Es un tratamiento eficaz para aumentar el bienestar y facilitar la actividad sexual, reduce la inestabilidad vasomotora, la vaginitis y mejora la lubricación inadecuada. Este método no parece aumentar el riesgo de cáncer endometrial, flebitis o hepatopatías, pero se asocia con un moderado incremento del riesgo de padecer cáncer de mama. La utilización de lubricantes grasos durante el coito puede mejorar la dispareunia de introducción. Se discute en la actualidad la utilidad de los andrógenos en las mujeres posmenopáusicas. Se ha sugerido que la masturbación puede ayudar a mantener la potencia en los varones de edad avanzada y la lubricación en las mujeres de la misma edad. Además, estimula el apetito sexual, contribuye al bienestar y relaja las tensiones.

3. HORMONAS ANTIENVEJECIMIENTO La racionalidad del tratamiento con hormonas para prevenir o revertir el envejecimiento se basa en la atávica búsqueda de la "fuente de la juventud" junto al descenso que se produce en la secreción hormonal con la edad. Melatonina Se le ha atribuido la propiedad de controlar e invertir el proceso del envejecimiento merced a un potenteefecto antioxidante, mejorar la actividad sexual, regularizar el sueño y activar el sistema inmunitario. Investigar estructura molecular. Ciclo circadiano. Valores clínicos.

GH recombinante En el anciano sano mejora, a corto plazo, el balance nitrogenado, aumenta las concentraciones de osteocalcinay la masa magra y reduce la masa grasa corporal. Los efectos secundarios de su administración son leves (túnel del carpo, ginecomastia e intolerancia hidrocarbonada). Investigar estructura molecular. Ciclo circadiano. Valores clínicos.

La DHEA Es biológicamente activa aunque sus efectos metabólicos sobre la obesidad, porcentaje de grasa corporal, ingesta alimentaria y metabolismo lipídico se consiguen sólo con dosis farmacológicas mientras que los efectos sobre el sistema nervioso central (sensación de bienestar) y sobre el sistema inmune se alcanzan con dosis más fisiológicas. Se le han atribuido efectos beneficiosos frente al cáncer, la diabetes, la obesidad y la aterosclerosis y una acción inmunomoduladora e inmunoprotectora. Su administración en ancianos ha demostrado escasos resultados sobre el metabolismo lipídico y grado de adiposidad, pero sí, en cambio, unamayor sensación de bienestar.

Sin embargo, la administración de DHEA puede causar hirsutismo, acné y trastornos menstruales en la mujer en la que, además, al menos un estudio ha descrito una relación entre concentraciones elevadas de DHEA y aumento del riesgo cardiovascular. Investigar estructura molecular. Ciclo circadiano. Valores clínicos. Testosterona Mejora la masa ósea, la masa magra y la fuerza en el anciano. Sus acciones sobre el estado de ánimo, función sexual y cognición espacial son menos claros y varían de un individuo a otro. Investigar estructura molecular. Ciclo circadiano.

CLASIFICACION DE LAS HORMONAS: EXISTEN CINCO TIPOS DE HORMONAS: 1. DERIVADOS AMINOACIDICOS-DOPAMINA, CATECOLAMINAS, HORMONA TIROIDEA. 2. NEUROPEPETIDOS-HORMONA ONADOTROPINAS LIBERADORA DE 3. PROTEÍNAS- INSULINA, HORMONA LUTEINIZANTE 4. HORMONAS ESTEROIDES-CORTISOL, ESTROGENOS. 5. DERIVADOS VITAMINA D DE LAS VITAMINAS- RETINOIDES,

• Definición • Clasificación • Hormonas sintéticas • Hormonas naturales • Hormonas bioidénticas

Hormonas bioidenticas: Las hormonas bioidénticas son idénticas a las hormonas que las mujeres fabrican en su cuerpo, naturales. Pueden tomarse para tratar los síntomas de la menopausia, tales como los sofocos, sudores nocturnos y la resequedad vaginal. Has dos tipos de productos con hormonas bioidénticas: Productos farmacéuticos. aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés). Su calidad y seguridad son reguladas para que siempre sean un producto uniforme. Productos hechos a especificación. Estos son hechos en una farmacia de compuestos (una farmacia que mezcla los medicamentos de acuerdo a las especificaciones del médico). Con frecuencia, estos productos contienen diversas cantidades de dos o tres tipos de estrógeno. Aunque los ingredientes son aprobados por la FDA, los compuestos (los productos finales creados después de haber combinado todos los ingredientes)

Pueden administrarse por vía oral (pastillas), por la vagina (cremas, aros) o por la piel (parches, jaleas, inyecciones). Dado que la calidad de los productos hechos a especificación puede variar, probablemente es más seguro que utilice productos farmacéuticos. Así podrá saber exactamente lo que está tomando y cuánto Hasta ahora no existe prueba científica que demuestre que las hormonas bioidénticas sean más seguras que las sintéticas. El tener un exceso de estrógeno en la sangre - bien sea sintético o natural - puede aumentar el riesgo de que la mujer sufra cáncer del seno y del útero. La ventaja de las hormonas bioidénticas en comparación con las sintéticas es que los niveles hormonales pueden medirse en la sangre, antes de la terapia, para mostrar que están bajos y, durante la terapia, para mostrar que han aumentado hasta donde deben estar. Esto es importante por que individualiza la terapia para cada mujer y evita el método de "igual para todos"

4. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE CADA UNA DE ELLAS Las experiencia de las hormonas bioidénticas en el tratamiento hormonal antienvejecimiento para la mujer incluye las siguientes ventajas: • Reduce la osteoporosis y restauración y la fortaleza de los huesos. • Reduce los sensación de bochornos y sequedad vaginal. • Favorece el mantenimiento de la masa y fuerza muscular. • Mejora la concentración sérica de colesterol. • Reduce el riesgo de cáncer endometrial y cáncer de mama • Reduce el riesgo de depresión • Mejora la función del sueño • Mejora el estado del humor, concentración y memoria • Mejora el libido • Disminuyen los efectos secundarios de las hormonas

5. CAMBIOS BIOQUÍMICOS, ANATÓMICOS Y FUNCIONALES EN RELACIÓN CON EL ENVEJECIMIENTO. ¿Por qué envejecemos? . Esta pregunta es, seguramente, muy antigua y ha permanecido sin respuesta. Tal vez, finalmente, algunas estén surgiendo. Por primera vez el foco de la investigación se aleja del estudio de las enfermedades de la vejez y se aplica al estudio del envejecimiento en sí mismo. El enfoque “una enfermedad por vez” está siendo sucedido por el esfuerzo en descifrar los misterios de la senescencia y de esa forma reducir el impacto de aquellas enfermedades y prolongar la vida humana, saludable y vigorosa más allá del límite actual. En agosto del 2001 se realizó una mesa redonda, en la Universidad de California, en Los Ángeles, para discutir un amplio temario acerca del envejecer y evaluar la posibilidad que, en unas pocas décadas la biotecnología pudiera revertir los procesos claves de la senescencia.

Esta reunión fue continuación de una previa realizada en Oakland en octubre del 2000, titulada “Estrategias para la ingeniería de la senescencia limitada” (Strategies for engineered negligible senescence. SENS). La reunión realizada en Los Ángeles fue denominada SENS 2. Como resultado de SENS 1 se publicó en Annals of the New York Academy of Sciences un artículo con el título “Time to talk SENS, Critiquing the immutability of human Aging” (11). La conclusión central de dicha publicación era que existe una posibilidad substancial de que, en un plazo de 10 años, pueda rejuvenecerse un animal de laboratorio, y en las décadas siguientes aplicar esta tecnología en humanos. En SENS 2 además de tratarse diversos aspectos biológicos se discutieron los aspectos éticos, sociales y políticos de esta posibilidad.

ENFERMEDAD VS. ENVEJECIMIENTO El envejecimiento no es una enfermedad y el conocimiento de las causas de las enfermedades de la vejez no aportará mucho al conocimiento de las causas del envejecimiento. Existen cuatro criterios para distinguir el envejecimiento de la enfermedad (8): 1. Todo animal adulto que alcanza su tamaño máximo envejece. 2. Este proceso ocurre en todas las especies animales (hay pocas excepciones). 3. Ocurre en todas las especies después de la etapa reproductiva. 4. Ocurre en todas las especies, fuera de su medio natural y protegidas de predadores y escasez de alimentos.

EL PROCESO DE ENVEJECIMIENTO. FACTOR PRINCIPAL DE RIESGO DE ENFERMAR Y MORIR La posibilidad de morir disminuye con rapidez después del nacimiento, alcanza un mínimo en la pubertad y luego vuelve a ascender exponencialmente a partir de los 28 años. (Ley de Gompertz). Esta curva alcanza su límite alrededor de los 75 años para los varones y 80 años para las mujeres. Este número constituye el promedio de vida (expectativa de vida) en los países desarrollados, donde las condiciones sanitarias, vivienda, educación y atención médica son óptimas. El tiempo máximo de vida (máximo potencial de vida) para la especie humana se considera cercano a los 120 años. La mujer que más larga vida ha tenido, con datos fehacientes, fue la francesa Jeanne Calment, que falleció en Arlés, a los 122 años y 164 días, en 1997. El varón más viejo fue Christian

Durante la mayor parte de la existencia de la especie humana, el potencial de vida fue muy corto, debido a accidentes, enfermedades y predadores, y no sobrepasaba los 30 años. En la antigua Roma ocurría lo mismo. En 1796, todavía era de 24 años, un siglo después llegaba a los 48 años. A principios de 1900 había alcanzado los 50 años, debido a la mejoría en las condiciones sanitarias. Durante el siglo XX se produce una espectacular avance de la expectativa de vida, alcanzando a fin de siglo los valores actuales. El progreso se debió principalmente al tratamiento y prevención de las infecciones, reducción de la mortalidad infantil y algún impacto, ya a fines de siglo, de otras terapéuticas. Este aumento de la expectativa de vida ha resultado en una “compresión de la mortalidad”, hacia el final de la vida.

Es en esta etapa donde el proceso de envejecimiento genera las condiciones para enfermar y morir. Para las 5 principales causas de muerte en personas mayores de 65 años, en comparación con las de 25 -44 años se incrementan las posibilidades de padecerlas en la siguiente escala: (1) (USA) 1. § Cardiovasculares 92 veces 2. § Cancer 43 veces 3. § Stroke > 100 veces 4. § Pulmonares crónicas > 100 veces 5. § Influenza y Neumonía 92 veces

Tomando todas las enfermedades en conjunto la posibilidad de morir a los 80 años es 500 veces mayor que a los 20 años (38). Las causas de estos dramáticos cambios en la morbilidad no se comprenden con total precisión, pero parece obvio que el deterioro de tejidos y órganos, generado por el proceso de la senescencia constituye el contexto de esta situación. El verdadero progreso en el control de estas patologías vendrá de un mayor conocimiento y por ende modificación terapéutica del proceso mismo de envejecer. Si el cancer y las enfermedades cardiovasculares fueran eliminadas, algunas estimaciones biodemográficas sugieren que la expectativa de vida podrá prolongarse, alrededor de 10 años sin mejorar el potencial de vida máximo. (2) Un modelo matemático predice que, si los participantes del estudio Framingham, hubieran podido mantener los niveles de varios factores de riesgo, en los de un adulto sano de 30 años, podrían haber alcanzado una edad promedio de 99. 9 en mujeres y 97 años en hombres. (2) Para vivir más

Características del envejecimiento Hasta la etapa reproductiva y desde la concepción el ser vivo ordena prolijamente sus moléculas. Al no existir ventaja alguna en conservarlo cuando se ha reproducido, comienza a desordenarse. Se define al envejecimiento como un síndrome caracterizado por cambios, deletéreos, progresivos e irreversibles que afectan las moléculas (DNA, lípidos y proteínas), células, tejidos y órganos del cuerpo. Las enfermedades de la vejez, cardiovasculares, cáncer, osteoporosis, Alzheimer, . deben distinguirse del envejecimiento en sí, aunque el proceso de envejecer favorece su aparición. Los cambios propios del envejecer son otros, la menopausia, la disminución de la capacidad vital, pulmonar, de la función renal, la sarcopenia, etc. (Cuadro 1).

ASPECTOS DEL ENVEJECIMIENTO 1. Aumento de la mortalidad: (En el siglo XIX Gompertz describió el aumento exponencial de la mortalidad con el tiempo de vida). En 1995 (en USA) la mortalidad en edades de 25 -44 años fue de 189/100. 000, para los mayores de 65 años 5. 069/100. 000. Un aumento de 22 veces (1). 2. Cambios en la composición de los tejidos: Sarcopenia y Osteopenia Aumento del tejido adiposo Depósitos celulares de lipofuscina Glicosilación de proteínas y lípidos Inestabilidad del DNA. Lesiones del DNA mitocondrial Mutaciones. Alteraciones de la transcripción y de la síntesis de proteínas. 3. Disminución progresiva de la capacidad fisiológica: Filtrado glomerular Capacidad vital Frecuencia cardíaca máxima

4. Incapacidad para responder adaptativamente a los estímulos externos y mantener la homeostasis. 5. Vulnerabilidad incrementada a las enfermedades. Mecanismos y causas La mayor parte de los investigadores concuerdan en que, a diferencia del desarrollo, proceso altamente programado y coordinado el envejecimiento es estocástico y no determinístico. Es un fenómeno que aparece en un medioambiente protegido (libre de predadores, escasez, accidentes, etc. ) como resultado de un fracaso en la homeostasis. Las hipótesis evolucionistas argumentan en contra de la existencia de genes que causen envejecimiento o determinen el potencial de vida, si bien hallazgos recientes contradicen este punto de vista (42). La regulación genética podría involucrar lo que se ha llamado el potencial esencial de vida, es decir el desarrollo hasta la madurez sexual y el traspaso de los genes a la próxima generación. Lo que ocurra después con el organismo, exceptuando quizás los primeros años de vida de la cría, le

Se han propuesto muchas teorías acerca del envejecimiento, pero lo que sabemos acerca de los cambios y procesos moleculares involucrados es controversial y en muchos casos no suficientemente probado. , de aquí que mas que teorías seria oportuno llamarlas hipótesis. La diversidad de las especies estudiadas, el diferente potencial de vida de cada especie, la enorme complejidad de los factores medioambientales que pueden afectar el estudio, hacen difícil el conocimiento.

HIPOTESIS DE LA SENESCENCIA: 1. Evolucionista 2. Genética 3. Estocásticas a) Stress oxidativo b) Glicosilación 4. Neuroendocrina 5. Del límite telomérico 6. Otras a) Errores catastróficos (deterioro progresivo por alteraciones en la transcripción y mutaciones)(Orgel) (46). b) Eje mitocondrial lisosómico (Brunk y Terman) (40). c) Teoría de la confiabilidad de los sistemas (reliability theory) (Gavrilov y Gavrilova) (39). d) La “reductive hot spot “hipotesis. (de Grey) Todas ellas reflejan aspectos parciales del envejecimiento y todas se sostienen en datos experimentales. Falta una teoría unificadora, si es que realmente existe un fenómeno común.

HIPOTESIS EVOLUCIONISTA Esta hipotesis predice (41): 1. Es improbable que existan genes específicos para el envejecimiento. 2. El envejecimiento no está programado, resulta de la acumulación progresiva de daño molecular debido a escasa inversión en mecanismos reparadores. La longevidad está controlada por los genes que regulan la reparación y las defensas (reparación del DNA, defensas antioxidantes). 3. Pueden existir genes deletéreos, que han escapado la fuerza de la selección o pleiotrópicos, que sólo manifiestan su acción en edades tardías. Múltiples genes contribuyen al genotipo senescente, algunos propios del individuo, (se los ha llamado privados) y otros compartidos por poblaciones o especies (públicos).

HIPÓTESIS GENÉTICA La comparación entre especies parece sugerir que existe un determinante genético de la longevidad (Cuadro 2). Un elefante vive 10 -20 veces más que un ratón, pero ambos tendrán el mismo número de latidos cardíacos, (30 por minuto el elefante y 300 por minuto el ratón) y ambas especies tienen un potencial metabólico similar (Kcal usadas por gramo de peso corporal por Tiempo de vida), de aproximadamente 200 Kcal. Entre los mamíferos este número es muy similar, en el hombre se da una excepción, con un potencial metabólico de 800 Kcal. Los pájaros tienen un potencial metabólico de 1000 a 1500 Kcal. La longevidad de las especies está relacionada con el peso corporal y más estrictamente con el peso del cerebro. Algunas especies de peces, tortugas y anfibios aparentemente no envejecen o lo hacen muy lentamente (negligible aging) (8).