Modern antikoagulan lieba Ferdinand Sasvry Koagulcia je dleit

Moderná antikoagulačná liečba Ferdinand Sasváry

Koagulácia je dôležitá, komplexná časť hemostázy ® Koagulácia je normálny fyziologický proces: · Odpoveď na poranenie cievy · V prevencii krvácania ® Koagulácia je sprostredkovaná prostredníctvom bunkových (doštičky) a proteínových komponentov (koagulačné faktory) komplex bielkovín - enzýmov je známa ako koagulačná kaskáda ® Faktory VII, Xa a trombín sú faktory zohrávajúce kľúčovú úlohu v koagulácii

VTE je časté kardiovaskulárne ochorenie ® Trombóza je tvorba alebo prítomnosť trombu, ktorý môže upchať tepnu alebo žilu ® O VTE hovoríme pri obštrukcii žily a rozoznávame: · Hlbokú žilovú trombózu (DVT) · Pľúcnu embóliu (PE) ® VTE je závažné ochorenie 1. Anderson FA, et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998 2. Goldhaber SZ. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 246– 247

Rizikové faktory VTE ® Virchow: · Stáza krvi · Poškodenie cievnej steny · Zmeny zrážania krvi ® Výskyt VTE: 160/100 000/rok

Rizikové faktory VTE ® Vrodené · · · ® Získané Faktor V. Leiden Protrombín G 20210 A (Mutácia MTHFR) Porucha AT III Porucha Proteínu C Porucha Proteínu S časté 20 -40% s VTE (10% bez VTE) zriedkavé 5 -15% s VTE (< 1% bez VTE) · · · Gravidita Chirurgický výkony Perorálna antikoncepcia HRT Zápal, infekcia, sepsa Antifosfolipidový syndróm

Ročná mortalita v dôsledku VTE v EU EU 25 DVT* 684, 019 PE** 434, 723 Mortalita v dôsledku VTE 543, 454 ® Úmrtia v dôsledku VTE: 543, 4541 ® Viac ako dvojnásobok úmrtí v dôsledku: · · 1 Cohen AIDS Karcinóm prsníka Karcinóm prostaty Dopravné nehody 5, 8602 86, 8312 63, 6362 53, 5992 AT. Presented at the 5 th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005. statistics on health and safety 2001. Available from: http: //epp. eurostat. cec. eu. int. 2 Eurostat

Klinické príznaky DVT ® DVT sa vyskytuje pri obštrukcii hlbokého žilového systému dolných, menej často horných končatín 1 ® Príznaky: · · · Bolesť končatiny Palpačná citlivosť Kŕče v končatine zosilňujúce sa počas niekoľkých dní Erytém Teplejšia postihnutá strana opuch · DVT je často asymptomatická 1. Blann AD and Lip GY. BMJ 2006; 332: 215– 219; 2. Spencer FA. J Gen Intern Med 2006 Jul; 21: 722– 727 3. Goldhaber SZ and Morrison RB. Circulation 2002; 106: 1436– 1438; 4. Anderson FA and Audet A-M. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center 1998

Distálna alebo proximálna DVT ® DVT V tibialis anterior V. tibialis posterior Distalna ® Väčšinou začína distálne, trombus sa môže šíriť proximálne a embolizovať Proximalna · Distálna V. Iliaca externa – Pod kolenom v hlbokom žilovom systéme lýtka · Proximálna V. femoralis – Nad kolenom, v V. saphena magna popliteálnom alebo stehennom žilovom V. poplitea systéme Vv. dorsi pedis 1. Anderson FA, et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998 8

Možné komplikácie a ciele liečby · · PE Poškodenie chlopní hlbokého žilového systému Žilový reflux Posttrombotický syndróm(PTS) ® Ciele liečby · · Prevencia PE Prevencia šírenia trombu do väčšej cievy Prevencia rekurencie Prevencia chronických komplikácií 1. Kearon C. Circulation 2003; 107: I 22–I 30 2. Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 669– 672 9

Pľúcna embólia ® PE vznikne, ak sa časť uvoľneného trombu (embolus) dostane do pľúcneho riečiska ® Môže viesť k pľúcnej hypertenzii a zhoršenej výmene krvných plynov (alveolárna vetilácia s hypoperfúziou) ® Zvýšenie tlaku v pravom srdci môže viesť k dilatácii, dysfunkcii a ischémii pravej komory ® Príznaky PE · dýchavica · bolesť na hrudi, tachypnoe, tachykardia · úzkosť · hemoptýza · horúčka 1. Goldhaber SZ. N Engl J Med 1998; 339: 93– 104 2. Goldhaber SZ, et al. Circulation 2002; 106: 1436– 1438 3. Stein PD et al. Chest 2001; 117: 39– 42 Medical Illustration Copyright © 2007 Nucleus Medical Art. All rights reserved. 10

Pľúcna hypertenzia ® PH je relatívne zriedkavá, ale vážna komplikácia PE ® PH je dynamický stav asociovaný so značnou morbiditou a mortalitou ® Do 5% pts s PE má následne PH 2 ® PH je často asymptomatická ® Symptómy · · dyspnoe slabosť Hypoxemia V konečných štádiách ochorenia príznaky srdcového zlyhávania 1. Torbicki A, et al. Eur Heart J 2008; 29: 2276– 2315 2. Kearon C. Circulation 2003; 107: I 22–I 30 3. Galie N, et al. Eur Heart J 2009; 30: 394– 403 11

Posttrombotický syndróm ® PTS je častá komplikácia, vyskytuje sa takmer u tretiny pac do piatich rokov od DVT, je spôsobený dysfunkciou chlopní ® Symptómy: · · · bolesť edém Hyperpigmentácia ekzém Varikózne kolaterály ® Vážne PTS vedú k ťažko zhojiteľným vredovým léziám vyžadujúcim trvalú starostlivosť © Diepgen TL, et al. Dermatology Online Atlas (Reprinted with permission) 1. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996; 125: 1– 7; 2. Kahn SR, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 17– 26; 3. Kahn SR. J Thrombolysis 2006; 21: 41– 48; 4. Kahn SR, et al. J Gen Intern Med 2000; 15: 425– 429 12

Riziko rekurencie DVT Udalosti po iniciálnej DVT sú označované ako rekurentné a ich prevencia je označovaná ako sekundárna prevencia Riziko rekurencie počas 3 mesiacov <2% Pri adekvátnej antikoagulačnej liečbe 47% Ipri inadekvátnej liečbe ® Celková incidencia rekurencie je počas 6 mesiacov 7%, napriek ATK liečbe ® Pri liečbe súčasnými prostriedkami sa väčšine rekurencií podarí zabrániť, ale po ukončení liečby riziko rekurencie stúpa ® Po liečbe pts s pretrvávajúcimi rizikovými faktormi, idiopatickou DVT majú vyššie riziko rekurencie – 10% na pacienta počas roka 1. Line B. Semin Nucl Med. 2001; 31: 90– 101 2. Kearon C. Circulation 2003; 107: I 22–I 30 3. Agnelli G. J Thrombolysis 2008; 25: 37– 44 13

Dĺžka trvania liečby a riziko rekurencie ® Bežné doporučenie antikoagulačnej liečby u pts s akútnym DVT je 3 mesiace, kratšia liečba je neadekvátna, po skončení tejto doby je nutné rozhodnúť o pokračovaní alebo zastavení liečby ® Pts po PE majú vysoké riziko rekurencie po prerušení antikoagulačnej liečby bez ohľadu na dĺžku trvania liečby ® Pts s rizikom rekurentnej DVT musia byť identifikovaní a sú kandidátmi na pokračovanie v antikoagulačnej liečbe 1. Agnelli G. J Thrombolysis 2008; 25: 37– 442 2. Schulman S, et al. N Engl J Med 1995; 332: 1661– 1665 3. Agnelli G, et al. Ann Intern Med 2003; 139: 19– 25 14

Dĺžka trvania liečby a riziko rekurencie ® Pacienti s DVT na podklade prechodných rizikových faktorov majú kumulatívnu incidenciu rekurencie 17. 5% po 2 rokoch, 24. 6% po 5 rokoch, a 30. 3% po 8 rokoch ® Rekurencie PE sú 3 x častejšie po iniciálnej PE v porovnaní s iniciálnou DVT (60% vs 20%) ® Riziko rekurencie po ukončení liečby závisí od 2 faktorov: · Či iniciálna liečba bola dostatočne efektívna · Či sú prítomné pretrvávajúce rizikové faktory 1. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996; 125: 1– 7 2. Kearon C. Chest 2008; 133; 454– 545 15

Zhrnutie odporúčaní ACCP stav Odporúčania ACCP úroveň Odporúčania Úvodná antikoagulácia akútnej DVT Objektívne potvrdená krátkodobo s. c. LMWH, i. v. UFH, s. c. UFH, alebo s. c. fondaparinux 1 A Klinicky vysoko suspektná Terapia antikoagulanciami do výsledkov testov 1 C Akútna DVT/PE VKA spolu s LMWH, UFH alebo fondaparinux v úvode liekov minimálne počas 5 dní do INR >2. 0 počas 24 hodín 1 A/1 C* Akútna DVT/PE a závažné renálne zlyhanie UFH alebo LMWH 2 C 1. Kearon C, et al. Chest 2008; 133: 454 S– 545 S 16

Zhrnutie odporúčaní ACCP stav ACCP doporučenie Stupeň doporučenia Imobilizácia v liečbe akútnej DVT Akútna DVT Včasná vertikalizácia po iniciálnom kľude na lôžku 1 A U pac s s DVT/PEs reverzibilnými rizikovými faktormi VKA na 3 mesiace 1 A Neprovokovaná DVT/PE VKA na min 3 mesiace 1 A Trvanie antikoagulačnej liečby 1 C Neprovokovaná proxim DVT s absenciou RF pre krvácanie Dlhodobá liečba 1 A Druhá epizóda neprovokovanej DVT Dlhodobá liečba 1 A Prvá izolovaná neprovokovaná distálna DVT 3 mesiace liečby 2 B DVT u onkologických pac LMWHmint 3 až 6 mesiacov 1 A alebo dlhodobá antikoagulačná 1 C liečba 1. Kearon C, et al. Chest 2008; 133: 454 S– 545 S 17

Zhrnutie doporučení ESC Doporučenia dlhodobej liečby trieda úroveň Pts s PE s reverzibilnými RF je doporučená ATK počas 3 mesiacov I A Pts s neprovokovanou PE liečba min 3 mesiace I A IIb B Pts s druhou epizódou neprovok PE je doporučená dlhodobá liečba I A U pts na dlhodobej ATK je nutné prehodnotiť risk/ benefit v pravidelných intervaloch I C Pts s onkologickou dg- liečba min 3 -6 mesiacov, následne pokračovanie v ATK až do zvládnutia základnej dg IIa B I C I A Pts s prvou epizódou neprovok PE a nízkym rizikom krvácania zvážiť dlhodobú liečbu Pac s PE, dávka VKA na udržanie INR 2. 5 bez ohľadu na dĺžku liečby 1. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29: 2276– 2315 18

DVT: fázy choroby a konvenčná antikoagulačná liečba Fázy ochorenia akútne Intermediárne dlhodobé Typy a intenzita antikoagulačnej liečby UFH, LMWH, fondaparinux Minimum 5 dní VKA INR 2. 0– 3. 0 Včasná udržiavacia liečba/sekundárna prevencia VKA INR 2. 0– 3. 0 or 1. 5– 1. 9 minimum 3 mesiace dlhodobá udržiavacia antikoagulačná liečba/sekundárna prevencia >3 mesiace/roky Kearon C, et al. Chest 2008; 133; 454– 545; ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2 nd Edition 2009. Chapter 37 Schellong S, Bounameaux H, Büller HR pp 1348– 1349 19

Prevencia rekurencie DVT Metaanalýza 8 štúdií s 2, 994 pac so symptomatickou DVT porovnávajúca rozličné trvanie liečby VKA Pts na prolongovanej liečbe mali 3 -krát vyššie riziko krvácavých komplikácií >5 -krát nižšie riziko rekurencie U mnohých pac je sekundárna prevencia VKA ukončená do 6 mesiacov, keďže riziko komplikácií je vyššie ako riziko rekurencie 1. Hutten BA & Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000; 3: CD 001367 20

Obmedzenia konvenčných antikoagulancií ® Úzke terapeutické okno · Nutný monitoring a úprava dávky Často nie je možné udržať INR v rozmedzí 2– 3, čo vedie k vyššiemu výskytu trombotických alebo krvácavých komplikácií ® Signifikantná inter- a intra-pacientská variabilita · Početné potravinové a liekové interakcie 1. Ansell J et al. Chest 2008; 133: 160 S– 198 S 21

Nové perorálne antikoagulanciá: zhrnutie ® Nové perorálne antikoagulancá majú predvídateľné farmakologické vlastnosti · Majú málo potravinových a liekových interakcií · Ich cieľom sú jednotlivé koagulačné faktory · Široké terapeutické spektrum · Nie je potrebný monitoring · Môžu byť použité fixné dávky 1. Bauer KA. Rev Neurol Dis 2010; 7: 1– 8 2. Weitz JI. Thromb Haemost 2010; 103: 62– 70 3. Turpie AGG. Eur Heart J 2008; 29: 155– 165 22

Prísľub nových perorálnych antikoagulancií ® Zjednodušené dávkovacie režimy ® Žiadne diétne obmedzenia ® predvídateľný účinok bez potreby monitoringu ® Možnosť podávať fixné dávky Menej prácne Menší vplyv na život pac Zlepšenie compliance Znížené administratívne náklady Zlepšenie kvality života Zlepšená účinnosť a bezpečnosť Znížený potenciál liekovej a potravinovej interakcie 1. Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009; 37: 74– 81; 2. Shantsila E & Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008; 9: 1020– 1033; 3. Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 203– 216; 4. Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; 100: 453– 461; 5. Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45: 335– 344 23

Liečba DVT- klinické štúdie Rivaroxaban perorálny priamy inhibítor Xa F III EINSTEIN DVT Rivaroxaban vs LMWH/UFH následne VKA 2 ODIXa-DVT Rivaroxaban vs enoxaparin následne VKA 3 EINSTEIN DVT/PE Rivaroxaban 3, 6 slrbo 12 mesiacov vs enoxaparin ≥ 5 dní následne s VKA 3, 6, alebo 12 mesiacov EINSTEIN EXT predliečenie rivaroxabanom alebo VKA počas 6 alebo 12 mes Dabigatran perorálny priamy inhibítor trombinu Apixaban perorálny priamy inhibítor Xa RE-COVER 5 & RE-COVER II 5– 10 dní LMWHa následne dabigatran alebo VKA počas 6 mes RE-MEDY 3– 6 mes liečby ATK? Následne dabigatran alebo VKA RE-SONATE 6– 18 mes VKA a následne dabigatran alebo placebo Botticelli-DVT Apixaban vs LMWH alebo fondaparinux následne s VKA 4 AMPLIFY Apixaban 10 mg bid a následney 5 mg 6 mgvs enoxaparin s VKA AMPLIFY-EXT bid, twice daily Apixaban 2. 5 mg bid alebo 5 mg bid počas 1. http: //clinicaltrials. gov; 2. Büller HR, et al. Blood 2008; 112: 6: 2242– 2247; 12 mes 3. Agnelli GA, et al. Circulation 2007; 116: 180– 187; 4. Büller HR, et al. J Thromb Haemost 2008; 6; 1313– 1318; 5. Schulman S, et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342– 2352 24

Rivaroxaban- výsledky štúdie fázy II ® V oboch štúdiách sa ukázal rivaroxaban účinný a bezpečný v testovaných dávkach ® Podľa štúdií fázy II je optimálna dávka rivaroxabanu 15 mg 2 x denne počas 3 týždňov a následne 20 mg 1 x denne 1. Agnelli G, et al. Circulation 2007; 116: 180– 187; 2. Büller HR, et al. Blood 2008; 112: 2242– 2247 25

Hlavný výstup- bezpečnosť: čas do prvej udalosti Kumulatívne riziko (%) 14 Enoxaparin/VKA (n=1, 711) 12 10 Rivaroxaban (n=1, 718) 8 6 4 2 Rivaroxaban (n/N) Enox/VKA (n/N) 139/1, 718 138/1, 711 ARD (95% CI) HR (95% CI) – 1. 93 0. 97 ( – 5. 21 to 1. 34) (0. 76 to 1. 22) 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 Čas do udalosti, dni 300 330 360 počet rizikových pts Rivaroxaban 1, 718 1, 585 1, 538 1, 382 1, 317 1, 297 715 355 338 304 278 265 140 Enox/VKA 338 321 287 268 249 118 1, 711 1, 554 1, 503 1, 340 1, 263 1, 238 619 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 26

Zhrnutie ® DVT je závažné a potenciálne život ohrozujúce ochorenie ® Súčasným štandardom liečby sú iniciálne parenterálne LMWH/UFH alebo fondaparinux a následne orálne VKA ® U mnohých pac nepresahuje sekundárna prevencia DVT VKA 8 mesiacov ® Pac s DVT majú niekoľko rokov vysoké riziko rekurencie ® U pac po ukončení 6 až 12 mesiacov antikoagulačnej liečby, preukázal rivaroxaban 82% redukciu relatívneho rizika v rekurencii DVT v porovnaní s placebom (EINSTEIN EXT)4 ® Rivaroxaban preukázal non- inferioritu voči LMWH/VKA v liečbe akútnej DVT, s podobným bezpečnostným profilom- (EINSTEIN DVT)4 1. Schulman S, N Engl J Med 2003; 349: 1713– 1721; 2. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996; 125: 1– 7; 3. Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 761– 768; 4. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 27