mmunobiyoloji Prof Dr Melek ZTRK Baklk sistemi canllar

İmmunobiyoloji Prof. Dr. Melek ÖZTÜRK

Bağışıklık sistemi, canlıları enfeksiyonlardan korur. • Fiziksel engeller bakteri , virüs, Parazitler örn: mantar, Protistler, solucanlar gibi patojenlerin vücuda girmelerini engeller. • Eğer bir patojen bu engellerden birini aşarsa, doğuştan gelen bağışıklık sistemi hemen devreye girer fakat özgül bir yanıt oluşturmaz. • Bununla beraber, patojenler doğuştan gelen yanıttan kaçabilirler.

• Organizma, moleküllerden, hücrelerden ve dokulardan oluşan bir savunma (bağışıklık = immun) sistemi tarafından korunur • Canlıların bağışıklık sistemlerini uyaran ve canlı için kendinden-olmayan tüm moleküllere "antijen" veya "immunojen" denir.

Bağışıklık sistemi iki tiptir 1 - Doğal (doğuştan) bağışıklık: Kalıtsal öğeler içerir ve bunlar hemen ilk savunma hattını oluştururlar. 2 - Edinilmiş (kazanılmış) bağışıklık: Belirli patojenleri hedef alacak özel antikorlar ve T hücreleri üreterek vücut belirli patojenlere karşı özel bir bağışıklık geliştirebilir.

Organizmanın bağışıklık sistemi organizmanın yapısına yabancı olan "antijen"lerin vücuda girmesini engeller.

• Bağışıklıkta üç bariyer sistemi rol alır 1 - Yüzey engelleri, deri, solunum ve sindirim sistem 2 - Doğuştan gelen bağışıklık sistemi elemanları, kemik iliği, timus, lenf bezleri ve dalak gibi özelleşmiş merkezlerde yer alan fagositler, makrofajlar, lenfositler 3 - Edinilmiş bağışıklık sistemi elemanları. B ve T lenfositler

• Yüzey bariyerlerini aşan bir antijene karşı, • doğuştan gelen bağışıklık sistemi elemanlarından fagositler, makrofajlar, lenfositler gibi savunma hücreleri ve çeşitli moleküller devreye girerler. • İlk aşamada, öncü hücreler olan fagositler ve makrofajlar antijenleri yok etmeye çalışırlar. • Bu ikinci koruma sistemi de başarılı olamazsa, edinilmiş bağışıklık sisteminin temel hücreleri olan B ve T lenfositler devreye girerler.

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ 1 - Doğal (doğuştan) bağışıklık: Kalıtsal öğeler içerir ve bunlar ilk savunma hattını oluştururlar. Hümoral yanıt ; Kompleman sistemi 2 - Edinilmiş (kazanılmış) bağışıklık: Belirli patojenleri hedef alacak özel antikorlar ve T hücreleri üreterek vücut belirli patojenlere karşı özel bir bağışıklık geliştirebilir. • Bu gelişmiş yanıt, patojen ortadan kaldırıldıktan sonra da bir bağışıklık belleği şeklinde hatırlanır • Aynı patojenle bir daha karşılaşıldığında daha hızlı ve güçlü bir yanıt verilmesini sağlar

• Böylece oldukça karmaşık olan bir zincir sistemi tetiklenir. • Antijen tarafından uyarılan T hücreleri, diğer savunma hücrelerini ve bunlara bağlı gelişen birçok biyokimyasal işlemi tetiklerler

• T hücrelerinin alt gruplarından öldürücü (sitotoksik) T hücreleri antijenleri yok etmeye çalışırken, • edinilmiş sistemin bir diğer önemli hücreleri olan B hücreleri de "bağışıklığın akıllı molekülleri" olarak adlandırılan "antikor"ları (immünglobülinleri) sentezlemeye başlarlar. • Glikoprotein yapılı bu moleküller, anahtar-kilit uyumu şeklinde özgül antijenlere bağlanarak antijenleri ya etkisiz hale getirirler • veya bir başka sistemi, kompleman sistemi ve diğer savunma hücrelerini harekete geçirerek antijenlerin yok edilmelerini sağlarlar.

Kompleman sistemi, yabancı hücrelerin yüzeylerine saldıran bir biyokimyasal işlemler dizidir. • 20 farklı protein içerir ve patojenleri antikorlarla öldürmesini "tamamlayıcı" (komplemanter) yeteneğinden dolayı bu şekilde isimlendirilmiştir. • Tamamlayıcı sistem, doğuştan gelen bağışıklık yanıtının ana humoral bileşenidir.

İmmun sistem hücreleri • pluripotent kök hücrelerinin iki soyundan gelişir 1. Lenfositler lenfoid soydan gelişir 2. Fagositler ve diğer immun Fagositler yanıt hücreleri miyeloid soydan gelişir

1. Lenfositler; T , B , NK hücreleri T hücrelerinin öncülleri Timusta gelişir B hücreleri (memeli) fötal karaciğerde ve yetişkin kemik iliğinde farklılaşarak gelişir • T ve B lenfositler bu primer lenfoid organlarda özel yüzey reseptörleri kazanarak özelleşirler NK (doğal öldürücü) hücreler kemik iliğindeki ortak lenfoid öncül hücrelerden türevlenir

2 - Fagositler • Monositler/ makrofajlar · Polimorfonukleer granülositler ; Nötrofil Bazofil Eosinofil 3 - İmmun yanıta katılan diğer hücreler; ·Antijen Sunan Hücreler: Antijeni T-hücrelerine sunar ·Mast hücreleri; Bazofillere benzer yapı ve işlevlere sahip ·Trombositler; Kan pıhtılaşması ve enflamasyonda rolü var

1 - Lenfositler Yetişkinde yaklaşık 1012 lenfoid hücre bulunur • Lenfoid dokular tüm vücut ağırlığının yaklaşık %2 sidir • Lenfoid hücreler yetişkin dolaşımında yaklaşık %20 kadar bulunur • Olgunlaşmış lenfoid hücrelerin çoğu uzun ömürlüdür • Hafıza hücreleri birkaç yıl yaşar ( bazıları kişinin tüm yaşamı boyunca)

T lenfositler: • T Yardımcı (Th) • T sitotoksik (Tc) • T supresör (Ts) 1 -Yardımcı T lenfositleri (Th 1 ve Th 2) B lenfositleri, Tc ve Ts aktifleştirir – Th 1: IL-2, IFN ve TNF gibi sitokinler oluşturarak hücresel bağışıklığa yardımcı olur – Th 2: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 gibi sitokinler oluşturarak hümöral yanıta yardımcı olur

2 - T supresör (Ts 1 ve Ts 2) • B ve T hücrelerine baskılayıcı etki • CD 4 ve CD 8 T hücrelerinin immun yanıtı baskılayıcı etkileri vardır. • İki tipi vardır: – Ts-1 : Antijenle bağlanan baskılayıcı faktörler sentezler – Ts-2: Th aktivitelerini engeller 3 - T sitotoksik (Tc) – Çoğu CD 8 (T 8) yüzey antijenini taşır – MHC-sınıf 1 antijenleri taşıyan hücrelerle ilişki kurar – Hedef hücreleri öldürür. • Tümör hücreleri, • Virus taşıyan hücreler • Transplant hücreler

B lenfositleri: • yüzeylerinde bulunan immünglobulinler (Ig) ile ayrımlanırlar • kandaki lenfosit havuzunun %5 -15 kadarını oluşturur. • İnsanda dolaşımdaki B hücreleri Ig nin iki izotipi taşır; Ig. M ve Ig. D. Az sayıdaki B hücreside Ig. A, Ig. G veya Ig. E taşır. • NK (Doğal öldürücü) Hücreler • Tümör hücrelerini, virusla infekte konak hücrelerini ve diğer yabancı hücreleri öldürme yeteneğindedir. • Interferon ile aktivasyon kazanır • Yüzeyinde C 3 b kompenenti ve Ig. G'nin Fc bölgesine karşı reseptörler vardır.

Lenfositler yüzey belirteçlerine göre ayrımlanırlar · Lenfositlerin yüzey belirteçleri monoklonal antikorlar (Mo. A) ile tespit edilir · Uluslararası isimlendirmede bu belirteç CD olarak isimlendirilir CD ( Cluster designation) ; Mo. A lar bu grupların tayininde kullanılır. Her Mo. A özel bir hücrenin özel bir belirtecine bağlanır

T Hücresi B Hücresi fare İnsan CD numaraları özel Mo. A nın bağlandığı belirteci ifade eder. Moleküler belirteçler hücrenin fonsiyonel durumununda belirleyicisidir. Örneğin: Soy markeri; CD 3 Sadece T hücrelerinde bulunur Olgunlaşma markeri; CD 1 Sadece timusta gelişmekte olan hücrelerde bulunur. Periferal T hüc. yok. (Farklılaşma anında geçici olarak üretilir) İşlev markeri; CD 25 Sadece antijen ile uyarılan hücrelerde ekspresyonu yapılır

İmmun sistem hücrelerinin CD isimlendirilmesi • • • 300 ün üzerinde CD belirteci vardır T hücreleri, CD 4 veya CD 8 ve CD 3 B hücreleri, CD 19 NK hücreleri, CD 56 Monosit/Makrofaj CD 14 Dendritik hücre, CD 1 c (insan)

İmmun sistemin diğer hücreleri İmmun yanıta katılan hücreler • Makrofajlar • Eosinofiller • Mast Hücreleri • Dendritik Hücreler

Makrofajlar • Fagositoz özelliğindeki hücreler – nötrofiller – monositler • Sitokinler salgılayarak immun cevap oluştururlar.

• Eosinofiller: Kandaki lökositleri yaklaşık %2 -4’ünü oluşturunrlar. Antijen-antikor kompleksine affinite gösteriler • Kemik iliğinde üretilir. Kandan dokulara (örn: deri, akciğer, gastrointestinal sisteme) geçmeden dolaşımda 3 -8 saat kadar kalır. • dokuya göç ettikten sonra tekrar dolaşıma geri dönmezler. • Dokudaki yaşam süresi bilinmiyor ancak haftalarca kalabilirler • Parazit enfeksiyonu ve allerji durumlarında örn: astımda veya çeşitli ilaçlara reaksiyonlarda nazal ve bronşiyal mukozadaki sayısı artar.

Membranlarındaki spesifik reseptörler ile İmmunglobulinler (Ig. E, Ig. A, Ig. G 2) ve kompleman bağlayabilirler Bazı sitokinlere karşı duyarlıdır örn: IL-3, IL 5, GM-CSF gibi Büyüme ve farklılaşmaları yardımcı-T hücreleri tarafından üretilen IL-5 tarafından uyarılır.

Eosinofillerin fagositozu ve degranülasyonu: • • Bakteri ve kompleman parçalarına kemotaktik cevap verirler. Mast hücreleri ve bazofiller tarafından salınan kemotaktik faktörler ( histamin, eosinofil kemotaktik faktör) tarafından harekete geçirilerek enflamasyon alanına yönelirler. • Tüm eosinofiller Ig. E reseptörü içerirler. ( Parazitler ile savaşımdaki esas özellikleri)

MAST HÜCRELERİ • • Kemik iliği kök hücrelerinden türevlenirler Sitoplazmaları bazofil granüller ile doludur. Segmentsiz oval veya yuvarlak nukleusları vardır Salgı granülleri degişik boyut (0, 3 -0, 5 mikron çap) ve içeriklere sahiptir

Allerjenin organizmaya girişi ile uyarılan mast hücreleri eksositoz ile “degranüle” olurlar. Aşırı duyarlılık reaksiyonu. •

• Mast hücreleri Ig. E lerin reseptörlere bağlanması ile uyarılır ve iki ana yoldan aktivitesini gösterir; 1 - Daha önceden sentezlenerek granüllere depolanan medyatörlerin salınması 2 - Fosfolipaz aktivasyonu ile üretilen araşidonik asit metabolizması C 3 a/C 5 a Anafilatoksinler Uyarı MAST hücresi 1. yol Granül salgılanması 2. yol Lipoksijenaz yolu Fosfolipaz A 2 Ca+2 Araşidonik asit yolu Siklo-oksijenaz yolu

DENDRİTİK HÜCRELER: • Kemik iliğinde makrofajlar ile ortak öncül hücrelerden gelişirler • Fagositik aktiviteleri yoktur veya oldukça düşüktür • Çok uzun ve hareketli sitoplazmik uzantılara sahiptir

Antijenleri yakalayıp T hücrelerine sunarak primer immun cevabın oluşmasında önemli ve etkin rolleri vardır

Morfolojik olarak benzer fonksiyonel olarak farklılık gösteren iki esas tipi vardır 1 - İnterdijite dentritik hücreler (Dendritik hücreler) 2 - Foliküler dentritik hücreler

1 - İnterdijite dentritik hücreler (Dendritik hücreler) * Derinin Langerhans hücreleri * Lenf düğümünün dendritik retikulum hücreleri * İnterstisiyal dendritik hücreler * Mikroglia (merkezi sinir sistemi) • Herbiri ortak bazı işlemler yapmakla birlikte kendine özel bir mikroçevreye ve farklı yerlerde antijen sunmak için oldukça özelleşmiş yüzey reseptör ve proteinlerine sahiptirler

Dendritik Hücreler: *Fagositik özellikte değildir, hareketli olabilirler *Yüksek oranda sınıf-II MHC molekülü sentezlerler *CD 4+ T hücrelerine antijen sunarak primer immun cevabın oluşmasında iş görür *Lenfoid ve lenfoid olmayan dokuların ( kalp, akciğer gibi) hücreler arası alanında yaygın olarak bulunur

• Epidermis içinde yer alanlar Langerhans hücreleri olarak isimlendirilir. • Deriye temas eden antijenleri yakalayıp dermal lenfatikler yolu ile bölgesal lenf düğümlerindeki T hücre zonlarına geçerek antijen sunumu yaparlar

Foliküler Dendritik Hücreler • • • Sadece primer ve sekonder lenfoid foliküllerde bulunurlar Sınıf-II MHC molekülü sentezlemezler B hücrelerine antijen sunarlar Ig. G antikorunun Fc parçaları için reseptörlere sahiptir. Bu nedenle antijen-antikor komplekslerini kolayca yakalarlar İmmünkompleks içindeki antijeni foliküller içinde yakalayıp sekonder immün cevabın güçlenmesinde iş görürler.

EDİNİLMİŞ BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ • Edinilmiş bağışıklık yanıtı antijene özgüdür ve kendindenolmayan antijenleri, "antijen sunumu“ sürecinde tanımayı gerektirir. • Antijen özgüllüğü, özgül patojenler veya patojenenfeksiyonlu hücrelere uydurulmuş yanıtların doğuşuna izin verir. • Bu uygun yanıtların vücutta uygun şekilde kalması ise bellek hücreleriyle sağlanır. Eğer bir patojen vücuda tekrar girerse, bu bellek hücreleri sayesinde daha hızlı ve güçlü bir cevap alarak yok edilir. • Lenfositler • Öldürücü T hücreleri • Yardımcı T hücreleri

Antikor yapısı ve fonksiyonları • Savunma sisteminde çok önemli bir rolü olan antikorlar, Y şeklindedir • ağır zincir ve hafif zincir olmak üzere 2 çift protein zincirinden yapılmışlardır. • Ağır ve hafif zincirler üzerinde, değişken (V/variable) ve sabit (C/constant) bölgeler bulunur. • Değişken bölge, antijeni tanıyan kısmı oluşturmak üzere özelleşmiştir ve bir çift halinde bulunur. • Buradaki aminoasit dizilimlerindeki farklılıklar, farklı antijen bağlanmasına yol açar

• Antikor molekülünde ağır ve hafif zincirler, farklı genler tarafından kodlanır. • Bu gen parçaları, her B hücresinde farklı olan zincirleri meydana getirecek şekilde yeniden düzenlenir. • Gen parçalarının düzenlenmesi değişkendir ve bu nedenle vücudun yapabildiği 100 milyon kadar farklı antikor, az sayıda gen parçası tarafından oluşturulur.

• İmmun sistemin başarısının temeli, immünoglobulinin ağır ve hafif zincirlerindeki değişken bölgelerin, çok çeşitli sayıda üretilebilmesidir. • Bu çeşitliliğin üretimi, çoğul genlerin varlığı, somatik mutasyonlar, somatik rekombinasyonlarla (kromozomlar arası gen değiş-tokuşuyla) sağlanır, ki tüm bu olaylar B hücre gelişimi sırasında ortaya konur. • Böylece B hücreleri, vücuda giren antijenleri durduracak antikorları, antijenik özelliklerine göre ayrı sentezler

• İmmunoglobulin tipleri: – Ig. G, Ig. M, Ig. A, Ig. D ve Ig. E.

Hapten'ler; tek başına antikor yanıtı oluşturamayan, ancak bir taşıyıcı ile birlikte organizmaya verildiklerinde bağışık yanıta yol açan ve oluşan bağışık yanıt ürünleriyle tepkimeye girebilen küçük moleküllü kimyasal maddelerdir. Hapten molekülünün bağlandığı büyük molekül ağırlıklı maddeye taşıyıcı denir.

Antikor fonksiyonları • Nötralizasyon: Toksinlerin ve virusların etkisizleştirilmesi • Opsonizasyon: patojene bağlanma ve diğer immun hücrelere tanıtma (fagositler)

Antikor fonksiyonları

Bağışıklık belleği • B ve T hücreleri etkinleştirilip, kendilerini çoğaltmaya başladıklarında, oluşan yeni tip hücreler uzun-yaşamlı bellek hücreleri olarak tanımlanır • bellek hücreleri hayat boyunca her özgül saldıran patojeni hatırlayabilir ve eğer patojen tekrar saldırırsa daha güçlü bir yanıtı sergileyebilir. • Bu kazanılmıştır çünkü canlının hayatı boyunca bu patojenlerle enfeksiyonlara uyum sağlama devam eder ve bağışıklık sistemi gelecek salıdırılar için kendini hazırlar.

Bağışıklık belleği, aktif veya pasif şekillerde görülebilir Pasif bellek • Yeni doğanları mikroorganizmalar ile tanışmamıştır Pasif bağışıklığın bir kısmı anne tarafından sağlanır. • Gebelik sırasında, Ig. G lerin bir kısmı anneden bebeğe plesanta yoluyla geçer • böylece bebekler doğduklarında annelerininki ile aynı düzeyde antijen özgüllüğüne ayrıca antikorların büyük kısmına sahiptirler • fetüs aslında hiç bellek hücresi ya da antikor üretemez, onları sadece anneden ödünç alır. • kısa sürelidir, bir kaç gün ile bir kaç ay sürer.

Aktif bellek ve bağışıklama • Uzun süreli aktif bellek, enfeksiyon sonrası B ve T hücrelerinin etkinleştirilmesine gerek duyar. • Aktif bağışıklık ayrıca yapay olarak aşılamayla da sağlanabilir. • Aşılamanın (bağışıklama) arkasında yatan temel kural, patojenden gelen bir antijenle bağışıklık sistemini uyarmak ve bu patojen karşısında özgül bağışıklığı ev sahibinde hastalığa neden olmadan geliştirmektir. • Çoğu viral aşı yaşayan zayıflatılmış virüslerden elde edilirken, bakteriyal aşılar mikroorganizmaların zararsız toksinlerini de içeren bileşenlerine dayanır.

İMMUN SİSTEM ORGANLARI VE DOKULARI

İmmun Sistem Organ ve Dokuları • Birincil Lenfoid Organlar 1. Kemik İliği 2. Timus • İkincil Lenfoid Organlar 1. Lenf Düğümü 2. Dalak 3. Basit Lenfoid Dokular Mukoza ile ilişkili LD Tonsil, Adenoidler, Payer Yaması, Appendiks MALT

KEMİK İLİĞİ Fötal hayatın 4. ayında itibaren hem lenfoid hem de miyeloid tüm kan hücrelerinin oluşum yeridir. İmmün sistemi oluşturan hücreler, kemik iliğinin çok potensli (Pluripotent) kök hücre (farklı yönde gelişme yeteneği gösteren hücrelerinden) olgunlaşır.

Miyeloid hücre serisi • Trombositler • Eritrositler, • Polimorf Nuklear Lökositler • Monositler, • Makrofajlar • Dentritik hücreler Lenfoid hücre serisi; ¡ Olgun T lenfositleri ¡ Th, ¡ Tc, l NK hücreler l B lenfositleri

TİMUS • Hücresel immun cevapta etkili • İki loblu • Herbir lob, bağ doku septumları ile lobullere ayrılmıştır. • Korteks ve medulla bölgelerinden oluşur.

Timus- T hücre olgunlaşması • Timusa gelen kemik iliği kök hücreleri korteksten medullaya geçiş sırasında, olgun T lenfositler şeklinde farklılaşırlar. • T hücre olgunlaşması esas olarak fötal evrede ve doğumdan kısa bir süre sonra oluşur. • Timositler korteks’te yoğun, medulla'da seyrektir • Timositlerin %90 -95’i timusta ölür, olgunlaşan lenfositlerin ancak %5 -10 kadarı canlı kalarak dolaşıma katılır.

Timusun görevleri • Kök hücrelerinden Tlenfositlerin oluşumunu ve hücresel bağışıklık sağlar. • Makrofajları ile patojen mikroorganizmaların fagositozu gerçekleşir, • Lenfoid organlarda hücrelerin olgunlaşmasını sağlayan timik hormonlar sentezler.

Timus- T hücre olgunlaşması Başlıca timik hormon ve faktörler; • Timosin, • Timopoietin, • Timik hormonal faktör, • Timostimulin, • Timus replasman faktör

LENF DÜĞÜMLERİ • • Bağ dokusundan bir kapsülle çevrili Trabeküllerle lobüllere ayırılır. Kapsülün altında subkapsüller bölge Sonra korteks kısmı gelir.

– Kortekste primer lenfoid folliküller bulunur. – Antijenik uyarımdan sonra bu folliküller icerisinde germinal merkezler veya sekonder folliküller gelişir. Burada çoğunlukla B lenfositler bulunur – en iç kısımda medulla yer alır.

Lenf düğümleri • Lenf düğümlerinin korteksinde B-lenfositleri, • Parakorteksinde T-lenfositleri ve Makrofajlar • Medulla bölgesinde ise plazma hücreleri bulunmaktadır. ¡ ¡ Hümoral bağışık yanıtta l Korteks: B hücreler + Bellek B hücreler l Medulla: Plazmositler Hücresel bağışık yanıtta l Parakortikal bölge aktiftir.

MALT; Mukoza ile ilişkili Lenfoid Dokular • A-Kapsülsüz yaygın lenfoid doku: Trakea, ince barsaklar ve vajina mukozalarının altındaki kapsülsüz lenfoid doku • B-Nodüler ve folliküler biçiminde ; Peyer plakları, Tonsilla

MALT; Mukoza ile ilişkili Lenfoid Dokular

DALAK • Sekonder lenfoid organların en büyüğüdür. • Bağ dokusundan yapılmış bir kapsül ile çevrilidir. • Trabeküllerle loblara ayrılmıştır. – Kırmızı Pulpa: Bol miktarda sinüsler, eritrositler, makrofajlar, bazı lenfositler ve az miktarda diğer hücreler – Ak Pulpa: Lenfoid hücreler

DALAK-AK PULPA • Lenfoid doku esas olarak arteria centralis (a. c. )uçlarının çevresinde yeralır • T hücreleri – Periferik çevresinde, • B hücreleri – Germinal bölgede 1 - germinal merkez 2 - mantie zon 3 - marginal zon 4 - periarterial alan 5 - central arteriole 6 - kırmızı pulpa 7 - trabekül

Dalak • Dalaktaki hücrelerin yaklaşık %50’si B lenfositleri, %30 -40’ı T lenfositleridir. • Antijenik uyarımdan sonra germinal merkez fazla miktarda B lenfositi ve plazma hücresi ile dolar. • Ak pulpayı çevreleyen marginal zonda ise APC, diğer makrofajlar ve B hücreleri bulunur

Dalağın görevleri • Yaşlanan eritrositleri yok etmek. • Fötal hayatta eritrositlerin, postnatal hayatta granülositlerin yapımı. • B lenfositleri aracılığı ile antikor oluşumuna katkıda bulunmak • Makrofajları aracılığı ile fagositoz yapmak • Eritrositleri depolamak.