mmn Sistem Bozukluklarnn Klinie Yansyan Semptomlar Prof Dr

İmmün Sistem Bozukluklarının Kliniğe Yansıyan Semptomları Prof. Dr. Ümit Ölmez İmmünoloji ve Allerji Hast. BD

İmmün Sistem; • Bizi dış ortamda bulunan zararlı mikroplardan ( virüsler, bakteriler, mantarlar, parazitler vd ) korumak ve oluşacak hasarı en aza indirmek üzere geliştirilmiştir

İMMÜN SİSTEM 1) Doğal İmmünite (innate immünite) • Fagositler (Monosit, Makrofaj, Nötrofil) 2) Kazanılmış İmmünite (adaptif immünite) • Lenfositler (T ve B lenfosit)

Vücudun Doğal Dış Savunma Sistemi • Gözyaşı ve tükrükte : Lizozim • Deri: Fiziksel bariyer, yağ asitleri, faydalı bakteriler • Bronşlarda: Mukus, Siliya • Mide: Mide asiti • Barsak: Gastrointestinal sistem florası • Genitoüriner Sistem: Asit p. H, faydalı bakteriler

• Humoral immünite: B hücre fonksiyonunu gösterir. Ekstrasellüler mikroorganizmalarla savaştan sorumludur. Eksikliğinde tekrarlayan piyojenik bakteriyel infeksiyonlar sıktır. • Hücresel immünite: T hücre fonksiyonunu gösterir. Eksikliğinde viral ve diğer intrasellüler mikroplar, mantar ve protozoa infeksiyonlarına hassasiyet artmıştır.

Kazanılmış İmmünitenin Özellikleri ☺ Özel bir patojene spesifik( ÖZGÜLLÜK) ☺ Aynı ajanla tekrar karşılaşılınca artmış cevap(HAFIZA) ☼FAGOSİTLERLE LENFOSİTLER ARASINDA YAKIN BİR ETKİLEŞİM VARDIR

İmmün Sistemin Esas ve Yardımcı Hücreleri(1) Lenfositler: PK’da %20 oranında bulunur. • T lenfositler (dolaşımdaki lenfositlerin %70): CD 4+ yardımcı hücreler (%70) CD 8+ baskılayıcı hücreler (%25) CD 4+/ CD 8+ = yaklaşık 2 • B lenfositler (dolaşımdaki lenfositlerin %5 -15) bulunur. • Doğal öldürücü hücre (NK): (dolaşımdaki lenfositlerin %10 -15)

İmmün Sistemin Esas ve Yardımcı Hücreleri(2) • • • Monosit: %1 -6 Makrofajlar: Dokuda bulunan monositler Bazofil: %0. 2 Mast hücresi: Dolaşımda bulunmaz Nötrofiller: %60 -70 Eozinofiller: %2 -5

ANTİJEN -Antikor ile bağlanabilen protein yapısında bir moleküldür. -Her biyolojik molekül (şeker, protein, lipid, hormon) antijenik özellik gösterebilir. -Antijenin antikor ile bağlanabilen özel kısmına epitop denir.

• Yabancı madde (mikroorganizmalar, protein, polisakkarit gibi moleküller) ile karşılaşıldığında immün sistemin değişik kompartmanlarının, karşılıklı ve düzenli etkileşimleriyle ortaya çıkan cevaba İMMÜN YANIT denir

Antijen Sunumu • T lenfositler antijeni; antijen sunan hücrenin (infekte hücre) yüzeyinde MHC (major doku uygunluk antijenleri) ile birlikte sunulduğu zaman tanır • T lenfositleri; T hücre reseptörü denen (TCR) reseptörlerle ve antijen + MHC kombinasyonunu tanır

İmmün Sistemin Fonksiyon Bozuklukları • • Aşırı duyarlılık reaksiyonları Otoimmünite gelişmesi İmmün Yetmezlik Hastalıkları Malignite gelişmesi

§ İmmün sistemin aşırı çalışarak doku hasarına yol açması durumunda aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişir

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları (Coombs ve Gell) • Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu: Erken aşırı duyarlılık reaksiyonu, anafilaktik reaksiyon • Tip II aşırı duyarlılık reaksiyonu: Sitotoksik reaksiyon • Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonu: İmmün kompleks reaksiyonu • Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu: Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu

• Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu: Erken aşırı duyarlılık reaksiyonu (1 saat içinde) • Ig. E aracılıklı erken tip aşırı duyarlılık • Klinik özellikler: Anafilaksi, anjioödem, bronkospazm, ürtiker, hipotansiyon • Tip II aşırı duyarlılık reaksiyonu • Antikora bağımlı sitotoksisite • Klinik özellikler: Hemolitik anemi, trombositopeni, nötropeni • Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonu • İmmün kompleks hastalığı • Serum hastalığı, Arthus reaksiyonu • Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu • Kontakt dermatit, bazı morbiliform reaksiyonlar, ağır eksfoliatif dermatozlar (Stevens-Johnson send. /toksik epidermal nekroliz)), AGEP (akut jeneralize egzantematoz püstülozis), DRESS/DİHS (eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar/ ilaca bağlı aşırı duyarlılık send. ), interstisiyel nefrit, ilaca bağlı hepatit, diğer prezantasyonlar Adapted from: Weiss ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibiotics. Clin Allergy 1988; 18: 515.

T cell-mediated hypersensitivity reactions (Gell and Coombs types IVa to IVd) (Up. To Date) IFN-gamma: interferon-gamma; TNF-alpha: tumor necrosis factor-alpha; Th 1: T helper type 1; IL: interleukin; Th 2: T helper type 2; CTL: cytotoxic lymphocyte; GM-CSF: granulocyte monocyte colony-stimulating factor; PMN: polymorphonuclear cell;

Besin Allerjileri • Besin allerjileri; besindeki proteinlere karşı istenmeyen immün cevaplardır a) Ig. E aracılıklı b) Non-Ig. E aracılıklı

Food Hypersensitivity Gıda alımından sonra Semptomlar Tip I alerji saniyeler – 30 dak. Akut, anafilaktik şok cilt, mukoza, dolaşım Süre 1 gün Intolerans 30 dak. – 2 saat Laktoz diarre, intestinal şikayetler 3 - 4 saat Fruktoz intestinal şikayetler, davranış bozuklukları, depresiyon 3 saat - 2 gün Histamin 30 dak. - 4 saat Tip III alerji 3 saat – 3 gün intestinal şikayetler migren, baş ağrısı hypotansiyon, terleme kronik şikayetler yukarıdaki semptomlar 3 - 16 saat 3 gün kadar kronik

Gıda Aşırı Duyarlılığı Alerji tip III Alerji tip I İntolerans Pseudoalerji Semptomların Örtüşmesi

Klinik : • Klinikte karşılan alerjik reaksiyonların önemli bir kısmı Ig. E aracılıdır. • Kural olarak antijenler glikoprotein yapıdadır. • Her gıda 10 -30 antijenik potansiyel taşıyan glikoprotein içerir. • Alerjiye neden olan antijenlerin ortak özelliği polene benzer epitoplar içermeleridir. (Huş ağacı poleni-elma, havuç, fındık) • Aynı antijene karşı olan aşırı duyarlılık reaksiyonları farklı hastalarda farklı klinik bulgular ile seyredebilir.

Ig. E aracılıklı reaksiyonların klinik belirtileri Cilt bulguları: Ürtiker, anjioödem, morbiliform eritemler, flaşing Gözler: Konjonktivada konjesyon, sulanma, periorbital ödem Solunum sistemi: Akut rinokonjonktivit( hapşırık, burun akıntısı, nazal konjesyon, metalik tat) -Üst solunum yolu(boğuk ses, larinks ödemi), - Alt solunum yolu(nefes darlığı, takipne, wheezing, öksürük, siyanoz) Gastrointestinal sistem: Bulantı/kusma, kramp şeklinde karın ağrısı, şişkinlik, ishal Kardiyovasküler sistem: İletim bozuklukları, takikardi, bradikardi, aritmiler, hipotansiyon/şok, kardiyak arrest Nörolojik bulgular: Sersemlik, senkop, epilepsi

Ig. E aracılıklı hastalıklar • Ürtiker, anjioödem • Rinokonjonktivit • Gastrointestinal anafilaksi • Anafilaksi • Oral allerji sendromu • Besine bağlı egzersizin sebep olduğu anafilaksi

Miks Ig. E ve non-Ig. E aracılıklı hastalıklar • Atopik dermatit • Allerjik eozinofilik özofajit • Allerjik eozinofilik gastroenterit • Astım

Non-Ig. E aracılılıklı hastalıklar • Kontakt dermatit • Dermatitis herpetiformis • Besin proteininin neden olduğu enterokolit • Besin proteininin neden olduğu proktit, proctokolit • Besin proteininin neden olduğu enteropati • Celiac hastalığı • Besin proteininin neden olduğu hemosiderozis (Heiner sendromu)

Klinik : • Çapraz Gıda Alerjileri:

İmmün Sistemin Fonksiyon Bozuklukları • • Aşırı duyarlılık reaksiyonları Otoimmünite gelişmesi İmmün Yetmezlik Hastalıkları Malignite gelişmesi

• Otoimmünite; immünolojik toleransın bozulmasıyla kişinin kendi antijenlerine karşı immün yanıt oluşturmasıdır. • Bunun sonucunda, doku hasarı ve otoimmün hastalıklar gelişir.

Otoimmünite Gelişmesinde; Genetik faktörler Birçok otoimmün hastalık poligeniktir Birçok polimorfik genin self –toleransın gelişimini etkilediği ve tutulan bireylerin, toleransın devamında defektli gen ürünleri ekspresse ettiği düşünülür. Otoimmünite ilgili genler arasında, MHC klas II genleri önemlidir. • Çünkü klas II MHC molekülleri CD 4+ T hücrelerinin seçimi ve aktivasyonundan sorumludur. • CD 4+ hücreler, protein antijenlerine karşı humoral ve hücre aracılıklı immün cevaplardan sorumludur. MHC molekülleri, T hücre seleksiyon ve aktivasyonunu kontrol ederek otoimmünitenin gelişimini etkiler.

• Hastalıkla ilişkili HLA dizimini taşıyan şahıslar ömür boyu hastalanmayabilirler. • HLA geninin kendisi otoimmün hastalık sebebi değildir, fakat otoimmünitenin başlamasına yol açan faktörlerden biridir.

Enfeksiyonlar Self–reaktif lenfositleri aktive edebilir, doku zedelenmesi ve otoimmün hastalıkların gelişimine yol açabilir. Enfeksiyonlar otoimmüniteye birkaç mekanizma ile yol açarlar: a) Aktive APC’leri arttırarak self reaktif T lenfositlerin artışına ve otoimmün hastalıklara yol açarlar. b) Moleküler mimikri: • Bazı mikroorganizmalardaki peptid antijenlerle, self antijenler benzer ve çapraz reaksiyon verirler. c) Mikroplar, dendritik hücrelerde Toll-like res(TLRs)leri kullanarak , lenfosit aktive eden sitokinler salınmasını sağlarlar • veya otoreaktif B hücrelerinden otoantikor yapımına yol açarlar. Ör: Fare SLE modelleri

Diğer Faktörler a) Dokulardaki anatomik değişiklikler, normalde immün sistemden gizlenen self antijenlerin ortaya çıkmasını sağlar (posttravmatik üveit, orşit). b) Hormonal etkiler, bazı otoimmün hastalıklarda rol oynar. • Ör: birçok otoimmün hast kadınlarda sık görülür. • SLE kadınlarda erkeklerden 10 kat fazladır.

Otoimmun hastalıklar, organ-spesifik veya organ spesifik olmayan (sistemik)hastalıklardır

Although the non-organ-specific diseases characteristically produce symptoms in the skin, joints, kidney, and muscle, individual organs are more markedly affected by particular diseases, for example the kidney in SLE and the joints in rheumatoid arthritis.

Otoimmün hastalıklar ve otoantikorlar Otoimmün hastalıklar : • Hücre içi/hücre membranındaki self yapılara karşı humoral veya hücresel reaksiyonlarla karakterize heterojen bir grup hastalıklardır. • Bu hastalıklar popülasyonun en az %5’ ini etkiler. Otoreaktif antikorlar: nükleer antijenlere veya nükleus dışında olan sitoplazma yapılarına karşı olabilirler.

Kollajen Doku Hastalıkları Hastalık Otoantikorlar Sistemik Lupus Eritematosus Anti-ds. DNA, Anti-SM Romatoid Artrit RF, Anti-RA 33 Sjögren Sendromu Anti-Ro(SS-A), Anti-La(SS-B) Sistemik Sklerozus Anti-Scl-70, Anti-centromere Polimiyozit/Dermatomiyozit Anti-Jo-1 Mikst bağ doku hastalığı Anti-U 1 -RNP

Kollajen Doku Hastalığı Perivasküler kollajen birikimi: Kollajen vasküler hastalığı Otoimmün hastalıklar: Primer nedenleri bilinmiyor Spesifik otoantikor ile birlikte olan farklı hastalıklar

Kollajen Doku Hastalıkları Histopatoloji: Kollajen doku ve kan damar inflamasyonu ve fibrin birikimleri Değişik doku dağılımı ve organ tutulumları görülür. Ör: SLE’de böbrekler, romatoid artritte eklemler tutulur Semptomlar nonspesifik Teşhis koymak zor

Sistemik Lupus Eritematozus

Romatoid Artrit

Sjogren Syndrome

Skleroderma

Sonuç • Genetik predispozisyonu olan bireylerde çeşitli nedenlerle immün toleransın kırılması sonucunda otoimmün hastalıklar gelişir. • Organa özgül veya sistemik otoimmün hastalıkların teşhis ve tedavisinin uzman hekimlerce titizlikle yapılması gereklidir.

İmmün Sistemin Fonksiyon Bozuklukları • • Aşırı duyarlılık reaksiyonları Otoimmünite gelişmesi İmmün Yetmezlik Hastalıkları Malignite gelişmesi

İmmün sistemin bir veya daha fazla komponentlerinin eksikliğinde veya fonksiyon görmemesi durumunda ortaya çıkan hastalıklara İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARI adı verilir

• İmmün yetmezlikte tekrarlayan veya kronik infeksiyonlar gelişir. • Bu durum genetik bozukluk veya immün sistemin gelişimi sırasındaki bozukluklar sonucu meydana gelmiş ise, Primer İmmün Yetmezlikler gelişir.

Klinik olarak ileri yaşta tespit edilen, sık infeksiyon, malignite ve otoimmün hastalıklara yol açan ve birçok hastalıklar sırasında ve tedavi ile gelişen immün fonksiyon bozukluklarına Sekonder İmmün Yetmezlikler adı verilir