Mme N 32 ans Hugues VICAIRE DES Pneumologie

Mme N. , 32 ans Hugues VICAIRE, DES Pneumologie 2ème semestre CHSD, 2016

Antécédents �Médicaux : VIH, découvert en 2004 - Charge virale : inconnue - Taux de CD 4 : inconnu - Jamais d’infections opportunistes �Chirurgicaux : Appendicectomie �Gynéco-obstétricaux : G 2 P 2, Césarienne

�Mode de vie - Mariée, 2 enfants (séronégatifs). Aide soignante - Origine congolaise - Pas d’intoxication alcoolo-tabagique �Traitements à l’entrée : - KIVEXA 600 mg/300 mg : 1 le soir - REYATAZ 300 mg : 1 le soir - NORVIR 100 mg : 1 le soir

Histoire de la maladie � Depuis le 24/08/2015 environ, fièvre et douleur latéro-thoracique gauche. Apparition progressive d’une dyspnée avec toux sèche. � Retour d’un voyage en Espagne le 27/08/2015. � Au SAU le 31/08/2015 : - T°: 40, 2°C, PA : 125/79 mm. Hg, FC : 131/min, Sp. O 2 : 98% en air ambiant. - BU : protéinurie +, leucocytes -, glucose -, nitrites -, sang : - Asthénie, altération de l’état général. - Dyspnée sans signe de lutte, douleur à l’inspiration. Auscultation pulmonaire claire.

• - • Biologie : Hb 10, 5 g/d. L, VGM : 80, 2 f. L, réticulocytes : 58 000/mm 3. Plaquettes : 203 000/mm 3, GB : 11 680/mm 3, PNN : 9990/mm 3, lymphocytes : 1210/mm 3, PNE : 20/mm 3, PNB : 10/mm 3, monocytes : 440/mm 3 CRP 188 mg/L, PCT : 0, 46 µg/L Ionogramme sanguin et tests hépatiques normaux. LDH 362 UI/L, CPK : 67 UI/L Urée : 2, 9 mmol/L, créatinine : 84 µmol/L, calcémie : 2, 21 mmol/L. Hémostase normale. GDS : p. H : 7, 46, Pa. O 2 : 76 mm. Hg, Pa. CO 2 : 34 mm. Hg, Bicarbonates : 22, 5 mmol/L. Radiographie Thoracique le 31/08/2015

Quelles sont vos hypothèses diagnostiques ?

Hypothèses diagnostiques (1/2) � Infectieuses : pneumopathie / endocardite infectieuse avec emboles - Viral : myxovirus, EBV, CMV - Bactéries : streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae, staphylococcus aureus, pseudomnas aeruginosa, nocardia… - Mycobactéries : Mycobacterium tuberculosis, mycobacterium non tuberculosis (avium, kansasii…) - Champignons : pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, histoplasma capsulatum, aspergillus fumigatus, candida… - Parasites : toxoplasma gondii

Hypothèses diagnostiques (2/2) � Tumoral : lymphome malin non Hodgikinien, cancer broncho-pulmonaire � Inflammatoire : Vascularite à ANCA, Syndrome de Goodpasture, Sarcoïdose � Iatrogène : syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) � Vasculaire : insuffisance cardiaque gauche, infarctus pulmonaire � Autres : Pneumopathie interstitielle lymphoïde, pneumopathie organisée cryptogénique, pneumoconiose (silicose), PHS

Quels examens demandez-vous ?

TDM thoracique le 03/09/2015 : nodules parenchymateux bilatéraux, prédominance périphérique et sous-pleurale.

Résultats (1/4) � Biologie : - Charge virale VIH : < 37 copies/m. L, LT CD 4 : 425/mm 3, LT CD 8 : 277/mm 3. - ANCA : négatif � Prélèvements microbiologiques : - Bactériologie: flore oropharyngée / recherche de Nocardia : négative - Mycobactériologie : BK négatif / Autres mycobactéries : négatif - Mycologie : PCR Pneumocystis jirovecii négative - Hémocultures négatives - Antigénuries pneumocoque et légionnelle : négatives - Antigénémie cryptocoque : négative

Résultats (2/4) : Endoscopie Fibroscopie bronchique : � Macroscopique : endoscopie bronchique normale � LBA : - Bactériologie: flore oro-pharyngée / absence de germe à croissance lente - Mycobactériologie : négative, PCR BK négative - Mycologie : absence de Pneumocystis jirovecii - Parasitologie : négative - Anatomo-pathologie : Hématies : 400/mm 3, leucocytes : 350/mm 3, PNN : 8%, lymphocytes : 20%, macrophages : 72%.

Résultats (3/4) : Imagerie � ETT : normale, pas d’élévation des pressions de remplissage, absence de végétations. � TEP Scanner : - Innombrables macronodules parenchymateux pulmonaires bilatéraux, de distribution péri-broncho-vasculaire, fortement hypermétaboliques (SUV max 15, 7) - Multiples adénopathies également fortement hypermétaboliques lomboaortiques (SUV max 17, 8). - Hypermétabolisme splénique et ostéomédullaire d’allure réactionnelle.

Résultats (4/4) : Histologie � Biopsies bronchiques : muqueuse cylindrique ciliée de type respiratoire d’aspect normal. Absence de granulome épithélioide et giganto-cellulaire, absence d’infiltration tumorale. � Ponction sous scanner d’un nodule pulmonaire : infiltrat inflammatoire chronique avec nombreux histiocytes, quelques lymphoplasmocytes, d’assez nombreux polynucléaires neutrophiles et d’amas de fibrines au sein des lumières alvéolaires. Pas de signes de malignité. � Ponction sous scanner d’un autre nodule : Parenchyme pulmonaire non tumoral présentant des remaniements de type pneumopathie en voie d’organisation.

La pneumopathie organisée cryptogénique � Définition : réaction inflammatoire et fibro-proliférative des espaces alvéolaires suite à une agression. � Deux types : - Formes secondaires - Forme « cryptogénique » : appartient aux PID idiopathiques

Physiopathologie � Lésion de l'épithélium alvéolaire et des membranes basales : origine infectieuse, toxique ou de nature inconnue � Prolifération : de fibroblastes et comblement des espaces aériens distaux, sans destruction du parenchyme pulmonaire - Espaces aériens distaux : canaux alvéolaires, sacs alvéolaires et alvéoles - Bronchiole : atteinte moins évidente � Maturation : formation de bourgeons endo- alvéolaire de tissu de granulation

Etiologies � « Cryptogénique » : sans cause identifiable - Diagnostic d’exclusion - Pas de caractéristique clinique ni radiologique permettant de distinguer les formes secondaires ou idiopathique. �Formes secondaires : - Infection : bactérienne ou virale (le plus souvent) - Iatrogène : Amiodarone, Béta-bloquants, Cocaïne, radiothérapie… - Connectivites et vascularites: polyarthrite rhumatoïde, myopathies idiopathiques inflammatoires ou syndrome de Sjögren - Tumorale : syndromes myélo- ou lymphoprolifératifs

1 - Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

Caractéristiques cliniques et paracliniques � Clinique : ‐ Hommes = Femmes. Age moyen : 50 -60 ans ‐ Tableau infectieux subaigu (qques semaines) : fièvre, dyspnée, toux non productive, amaigrissement, malaise ‐ Plus rarement : Arthralgies, myalgies ‐ Auscultation : fins crépitants � Biologie: Syndrome inflammatoire biologique. Hyperleucocytose à prédominance de polynucléaires neutrophiles. � Gaz du sang : hypoxémie modérée � EFR : trouble ventilatoire restrictif modéré. � LBA : alvéolite panachée : lymphocytes (20 à 40%), polynucléaires neutrophiles (10 à 15%) et éosinophiles (5%)

Présentation radiologique � Trois formes « typiques » - Syndrome alvéolaire multifocal - Masse spiculée pseudo-néoplasique - Association opacités alvéolaires et interstitielles 1 -Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

Syndrome alvéolaire multifocal � Forme la plus typique et la plus fréquente � Du verre dépoli à la condensation(s) alvéolaire(s) � Topographie : Bilatérale(s) et asymétrique(s), à prédominance sous-pleurale. � Taille variable : quelques cm à tout un lobe � Evolution : aspect migratoire possible. � Bon pronostic 1 - Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

Masse spiculée pseudo-néoplasique � Forme la plus trompeuse � Nodules pouvant réaliser une véritable masse spiculée � Topographie : répartition de façon aléatoire. � Régression spontanée plus fréquente. Moins de rechute. 1 - Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

Association opacités alvéolaires et interstitielles � Forme frontière � Opacités réticulées en rapport parfois avec de la fibrose; souvent associées avec des zones de condensation alvéolaire � Topographie : prédominance dans les lobes inférieurs. � Moins bon pronostic 1 - Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

� Autres présentations radiologiques � Evolution radiologique : - Guérison radiologique sous traitement adapté (corticoïdes) - Possibles lésions de fibrose irréversibles 1 - Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

Dans les études 2 -The Spectrum of Presentations of Cryptogenic Organizing Pneumonia in High Resolution Computed Tomography Payam Mehrian, 1, Makhtoom Shahnazi, 2 PJR, 2014 3 - Lee JW, Lee KS, Lee HY, et al. Cryptogenic organizing pneumonia: serial high-resolution CT findings in 22 patients. AJR Am JRoentgenol 2010; 195(4): 916– 922

Diagnostic de certitude � Diagnostic histologique : - Larges prélèvements nécessaires - Méthodes : Vidéo-thoracoscopie / Biopsie trans- bronchique / ponction sous scanner - Résultats : ü Bourgeons endo-luminaux de tissu de granulation (véritable fibrose endo-luminale) ü Au niveau des espaces aériens distaux : alvéoles et bronchiole adjacente ü Respect du reste du parenchyme pulmonaire

Diagnostics différentiels Radiologie Anatomo-pathologie - Pneumopathie d’hypersensibilité - Pneumonie chronique à éosinophiles Carcinome bronchiolo-alvéolaire - Maladie de Wegener - Agressions toxiques - Infections. . Lymphome Pneumopathie à éosinophiles

Traitement � Corticothérapie : ‐ Très bonne sensibilité : amélioration clinique en 48 h et radiologique en 1 mois environ. ‐ Prednisone (0. 75 mg/kg/j pendant 4 semaines) per os avec réponse rapide ‐ Durée totale de 24 mois ‐ Rechutes fréquentes (50%) : souvent la première année / diagnostic différentiel � Autres traitements : - Immunosuppresseurs (Cyclophosphamide, Azathioprine) - Macrolides (Clarythromycine 250 mg 2 x/j 2 mois) 1 -Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France

Rechutes Lazor R et al. Cryptogenic organizing pneumonia. Characteristics of relapses in a series of 48 patients. GERM”O”P. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(2 Pt 1): 571– 577

VIH et Pneumopathie organisée cyptogénique � 15 cas rapportés environ � 2 cas de VIH découverts en même temps que la POC �Eliminer les infections plus fréquentes chez le VIH : pneumocystose, tuberculose. �Spécificités : - LBA : prédominance de lymphocytes (> 25%) par rapport aux patients non infectés par le VIH (formule panachée) - Effets indésirables des corticoïdes : rôle des Macrolides ? ü Risque cardio-vasculaire majoré par les ARV ü Risque infectieux : cas rapportés d'aspergillose pulmonaire fatal ou d'oesophagite et de rétinite à CMV ü Risque de dénutrition et d'ostéoporose. �Mais bonne réponse globale au traitement par Corticoïdes.

Messages clés � Présentation radio-clinique compatible � Confirmation histologique � Diagnostic tardif : après 6 à 12 semaines � Eliminer les causes secondaires � Diagnostic différentiels radiologiques et anatomo-pathologiques � Traitement par Corticoïdes pendant 1 an: guérison complète des lésions (y compris de fibrose intra-alvéolaire) � Attention aux rechutes : revoir le diagnostic

Bibliographie � Cryptogenic organizing pneumonia, Vincent Cottin, M. D. , Ph. D. 1 Jean-François Cordier, M. D. 1, 2012, France � Lee JW, Lee KS, Lee HY, et al. Cryptogenic organizing pneumonia: serial high-resolution CT findings in 22 patients. AJR Am JRoentgenol � � � 2010; 195(4): 916– 922 The Spectrum of Presentations of Cryptogenic Organizing Pneumonia in High Resolution Computed Tomography, Payam Mehrian, 1, Makhtoom Shahnazi, PJR, 2014 Lazor R, Vandevenne A, Pelletier A, Leclerc P, Court-Fortune I, Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonia. Characteristics of relapses in a series of 48 patients. The Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladles “Orphelines” Pulmonaires (GERM”O”P). Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(2 Pt 1): 571– 577 Watanabe K, Senju S, Wen FQ, Shirakusa T, Maeda F, Yoshida M. Factors related to the relapse of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Chest 1998; 114(6): 1599– 1606 Purcell IF, Bourke SJ, Marshall SM. Cyclophosphamide in severe steroid-resistant bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Respir Med 1997; 91(3): 175– 177 Stover DE, Mangino D. Macrolides: a treatment alternative for bronchiolitis obliterans organizing pneumonia? Chest 2005; 128(5): 3611– 3617 Cai M, Bonella F, Dai H, Sarria R, Guzman J, Costabel U. Macrolides inhibit cytokine production by alveolar macrophages in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Immunobiology. 2013; 218(6): 930– 937. doi: 10. 1016/j. imbio. 2012. 10. 014. [ Pub. Med] [Cross Ref] Stover DE, Mangino D. Macrolides: a treatment alternative for bronchiolitis obliterans organizing pneumonia? CHEST J. 2005; 128(5): 3611– 3617. doi: 10. 1378/chest. 128. 5. 3611. [Pub. Med] [Cross Ref] A case of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in an HIV-infected Korean patient successfully treated with clarithromycin Khater FJ, Moorman JP, Myers JW, Youngberg G, Sarubbi FA. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia as a manifestation of AIDS: case report and literature review. J Infect. 2004; 49(2): 159– 164. doi: 10. 1016/j. jinf. 2003. 08. 013. [ Pub. Med] [Cross Ref] Miller RF, Allen E, Copas A, Singer M, Edwards SG. Improved survival for HIV infected patients with severe Pneumocystis jirovecii pneumonia is independent of highly active antiretroviral therapy. Thorax. 2006; 61(8): 716– 721. doi: 10. 1136/thx. 2005. 055905. [ PMC free article] [Pub. Med] [Cross Ref] Lim SY, Ryu YJ, Lee JH, et al. Organizing pneumonia in a patient with newly diagnosed acquired immunodeficiency syndrome. Intern Med. 2010; 49(21): 2327– 31. [Pub. Med] Allen JN, Wewers MD. HIV-associated bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Chest. 1989; 96(1): 197– 98. [ Pub. Med]