Mitokondriyal DNA ve Yalanma Cenk ARAL Tbbi Biyoloji

Mitokondriyal DNA ve Yaşlanma Cenk ARAL, Tıbbi Biyoloji Ab. D.

Yaşlanma Fizyolojik fonksiyonun zamana bağlı azalması – – – Enerji üretiminin azalması Kalsiyum regülasyonunun bozulması ROS üretilmesi, birikimi ve hasar İmmün sistem fonksiyonlarının azalması Hormonal disregülasyon Rejeneratif yeteneğin kaybı

Yaşlanmada serbest radikal teorisi • Harman, D. Am. J. Clin. Nutr. 25, 839 -843, 1972 – Mitokondriyal ROS üretimi ve oluşan hasarın birikimi yaşlanmaya yol açar.

ROS= Reaktif oksijen türleri

n. DNA? mt. DNA?

Yaşlanmada mitokondriyal teori Trifunovic, A. Mitochondrial DNA and ageing, BBA, 2006

Mitokondriyal DNA (mt. DNA) 22 t. RNA 2 r. RNA Kontrol bölgesi 13 polipeptid

Kompleks mt. DNA n. DNA I 7 (ND 1, 2, 3, 4, 4 L, 5, 6) 36 II 0 4 III 1 (Sitokrom b) 10 IV 3 (Sitokrom c oksidaz I, III) 10 VI 2 (ATPaz 6 ve 8) 14

mt. DNA / n. DNA farkı • Her hücrede 100 -1000 kopya. • Pol ile n. DNA’ dan bağımsız replikasyon • Maternal kalıtım (paternal? ) • Koruyucu histon proteinlerden yoksun (mt. TFA? ) • Ekonomik organizasyon, intron yok • DNA tamir mekanizmaları yeterli değil • ROS’ ne daha yoğun maruz kalma • Sonuç: Yüksek mutasyon oranı (4200 kat).

mt. DNA mutasyonları • Alzheimer hastalığı • Parkinson hastalığı • Kronik progresif eksternal oftalmoplaji • Diabetes mellitus ve sağırlık • Leber herediter optik nöropati • Mitokondriyal ensefalomyopati, laktik asidozis ve inme benzeri episodlar • Myoklonik epilepsi ve psikomotor represyon • Maternal kardiyomyopati • Mitokondriyal ensefalo kardiyomyopati • Leigh sendromu • Maternal myopati ve kardiyomyopati • İnsüline bağımlı olmayan diyabet • Rett sendromu • Sensörinöral işitme kaybı • Demans • Egzersiz intoleransı • Kanser

mt. DNA mutasyonları www. mitoresearch. org

Maternal Kalıtım www. mitoresearch. org

mt. DNA hasarı yaşla artar

mt. DNA mutasyonları • Büyük delesyonlar; 4977 bç. • Nokta mutasyonları – Protein kodlayan genlerde – r. RNA ve t. RNA genlerinde – Kodlama yapmayan kontrol bölgesinde= replikasyon ve transkripsiyon etkinliği değişebilir

Oksidatif DNA hasarı mt. DNA’ da n. DNA fazladır.

Kalp Oksidatif mt. DNA hasarı maksimum yaşam süresinde belirleyicidir. n. DNA mt. DNA

Oksidatif mt. DNA hasarı maksimum yaşam süresinde belirleyicidir. Beyin n. DNA mt. DNA

Yaşlanmada mitokondriyal teori doğru mu? • mt. DNA mutatör fare • Pol mutasyonu normal polimeraz aktivitesi var, ekzonükleaz aktivitesi yok mt. DNA 12 kb delesyon • Normal Mendel oranlarında çoğalıyorlar • 25 haftaya kadar hafif osteoporoz ve omurga eğriliği dışında normal • Prematür yaşlanma: osteoporoz, tüy dökümü, ağırlık kaybı, anemi, sarkopeni, infertilite • Ortalama ömür 46 hafta Trifunovic, A. Mitochondrial DNA and ageing, BBA, 2006

Yaşlanmada mitokondriyal teori doğru mu? Trifunovic, A. Mitochondrial DNA and ageing, BBA, 2006

Lim et al. , Oxidative Damage in Mitochondrial DNA Is Not Extensive, Ann. NY Acad Sci, 1042, 210, 2005

Yaşlanmada mitokondriyal teori doğru mu? • Mott et al. , Mitochondrial DNA Mutations, Apoptosis, and the misfolded protein response, Rejuvenation Res. 8, 216, 2005 • Mitokondriyal hatalı protein cevabı apoptozis indüksiyonu doku hücre içeriğinin azalması

Sonuç • Mitokondriyal ROS üretimi hücrede çeşitli hasarlara yol açar. • mt. DNA, ROS için en önemli hedeftir. • mt. DNA mutasyonları yaşla artar. • Geliştirilecek yeni teknikler mt. DNA hasarı ve ROS üretiminin yaşlanma sürecindeki etkisinin daha iyi anlaşılabilmesinin sağlayacaktır.

TEŞEKKÜRLER