Misoprostoln obstetrikte kullanm Do Dr Berna Dilbaz SB

Misoprostolün obstetrikte kullanımı Doç. Dr. Berna Dilbaz SB Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları EAH

Misoprostol Prostaglandin E 1 analoğu CH 3 OH OCH 3 HO Kimyasal adı: (±) methyl 11 , 16 -dihydroxy-16 methyl-9 -oxoprost- 13 E-en-1 -oate

Misoprostol • NSAID’ların kullanımı sırasında gastrik ülser gelişimini engellemek üzere lisans almıştır. Gastrik parietal hücrelerde Gprotein reseptörleri üzerine etki ederek gastrik asid sekresyonunu inhibe eder. Düşük dozlarda gastrik hürelerden mukoza koruyucu mukus salgısını arttırır.

Serrvikal olgunlaşma ve açılma nasıl oluyor? • Servikal açılma: ödem, lökosit infiltrasyon, kollagen ağının bozulması, lökositlerden salınan matriks metalloroteinlerle kollagen dejenerasyonu ve total glikozamino glikanlarda artma (GAG).

ü Prostoglandinler servikste kollagenaz aktivitesini arttırır ü Serviksin elastaz, gklikozaminoglikan, dermatan sülfat ve hyalüronik asit düzeylerini değiştirir, servikal düz kaslarda relaksasyon sağlar ü İntasellüler kalsiyum düzeyini yükselterek myometriyal kaslarda kasılmaya neden olur

Misoprostol • Uterus düz kaslarının kontraksiyonunu sağlar: Kanamayı azaltır, serviksi açar, uterusu boşaltır.

Üreme Sağlığında Misoprostol kullanımı • • Servikal yumuşama 1. -2. trimester abortuslar Doğum indüksiyonu Missed abortion Intrauterine ex fetus Inkomplet abortus Postpartum kanamanın (PPK) önlenmesi PPK tedavisi

Misoprostol veriliş yolları ve dozları: • Oral, vajinal, sublingual, bukkal kullanımı düşük indüksiyonunu sağlar • Değişik dozları kullanılarak maksimum etki elde edilmeye çalışılmıştır

Oral : Hızlı emilim (Tepe değer 13 -60 dak) 2 saat sonra değerler düşer Vajinal: Geç emilim ve tepe değer (80 dakika) Geç atılım Sublingual : Hızlı emilim, yüksek tepe değer, serum düzeyi daha uzun sürede düşmeye başlar Bukkal : Geç emilim, düşük tepe değer, vajinal gibi uzun süre serumda mevcut Rektal: Düşük tepe değer, oral’e göre daha geç düşüş

Misoprostol Farmakokinetiği Doz Oral Sublingual Rektal Vaginal Değişik kullanımlarda tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (dk) 400 mcg 28 -34 600 mcg 18 -20 26 60 -80 41 Tepe konsantrasyon (pg/ml) 400 mcg 227 -288 600 mcg 328 -381 575 125 184 AUC 4. saat (pg/saat/m. L) 400 mcg 273 600 mcg 190 503 311 AUC 6. saat (pg/saat/m. L) 400 mcg 300 -403 744 434

Misoprostol yan etkileri • • Yan etkiler: Bulantı %10 -15 Kusma %5 Diare %1 Titreme, ateş (%37 -47) Hiperpreksi (>40) %1 -4 Yan etkiler doz bağımlı

Doğum İndüksiyonu: Doğal Yöntemler: Medikal nonhormonal: Meme başı uyarısı Cinsel ilişki Stripping Amniotomi Akapunktur Evening primrose oil Lavman Hint yağı Otlar Mekanik Yöntemler: Medikal hormonal: Balon dilatasyon Laminaria Sentetik osmolar dilatatör Oksitosin Relaksin PGE 1 (Misoprostol PGE 2 ((Dinoprostone) Mifepristone

Pratikte sık kullanım- Doğum İndüksiyonu: Mekanik Yöntemler Medikal Yöntemler: • Ekstraamniotik balon kateter • Amniotomi • Oksitosin • Prostoglandin – PGE 1 (Misoprostol) – PGE 2 (Dinoprostone) EN SIK KULLANILAN: OKSİTOSİN + AMNİOTOMİ Misoprostol , ilk kez Marriani Neto tarafından 1987’de intrauterin ex bir bebek için doğum indüksiyonunda kullanımı bilkdirilmiştir.

MİSO-OKSİTOSİN PG E 1: Oral Vajinal Rektal Sublingual Bukkal Oksitosin: Çabuk denatüre olur (ısı, ışık) Kontinü İntravenöz infüzyon (1 lt 10 U=10 m. U/1 m. L) Oksitosin reseptör artışı 32. haftada Etki 3 -5 dak çıkar, 15 -30 dakikada stabil Yarı ömrü kısa

PROSTOGLANDİN PG E 1: (Misoprostol) ü Ucuz ü Stabil ü Saklama koşulları kolay PG E 2: (Dinoprostone) ü Pahalı ü Stabil değil ü Buzdolabında saklanmalı

Doğum indüksiyonunda misoprostol Etkinlik, avantaj ve dezavantaj yönünden karşılaştırılması ? ØMisoprostol X Oksitosin ØMisoprostol X Dinoprostone ØMisoprostol balon) X Foley balon (Misoprostol +

YANITLAR: Abdel-Aleem H. Misoprostol for cervical ripening and induction of labour: RHL commentary (last revised: 1 May 2011). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization. DSÖ, RHL

Misoprostol- plasebo karşılaştırılması ORAL MİSO X PLASEBO • Doğumun 24 saat içerisinde vajinal yolla gerçekleşmesi (RR 0. 16) • Oksitosin eklenmesi (RR 0. 35) • Düşük sezaryen oranı (RR 0. 61 Miso Avantajlı DSÖ, RHL

Misoprostol- plasebo karşılaştırılması VAJİNAL MİSO X PLASEBO Ø 24 saatte doğumun gerçekleşmesi DSÖ, RHL RR=0. 51 Ø 24 saatte doğumun gerçekleşmeme riski RR= 0. 56 VAJİNAL DOĞUMU GERÇEKLEŞTİRMEDE ETKİLİ AMA UTERİN Ø 12 -24 saat içerisinde serviksde değişiklik HİPERSTİMÜLASYONA DİKKAT EDİLMELİ olmama riski RR=0. 09 Ø Fetal kalp atım hızı değişimi olmaksızın uterin hiperstimülasyon oluşması RR=3. 52

Misoprostol- oksitosin karşılaştırılması VAJİNAL MİSO X OKSİTOSİN u 24 saat içerisinde vajinal doğum gerçekleşmemesi RR= 0. 65 (2 çalışmada <50 µg misoprostol kullanılmış, fark yok) u. Sezaryen ve vajinal müdahaleli doğum Sezaryen oranında azalma RR= 0. 76 uoranında azalma, hiperstimülasyonda artma, Fetal kalp atım hızında değişiklik olmaksızın uterin hiperstimülasyon R=2. 24 maternal ve fetal sonuçlar benzer u Vajinal müdahaleli doğum RR= 0. 74 u Perinatal ve maternal olumsuz sonuçlar açısından oksitosin- misoprostol arasında fark yok DSÖ, RHL

Misoprostol- oksitosin karşılaştırılması ORAL MİSO X OKSİTOSİN • Oral Misoprostol ( 20µg-100µg) • Oksitosin karşılaştıran az sayıda çalışma var , fark yok Sadece mekonyumlu amnion sıvısı insidansında artış (R=1. 72) DSÖ, RHL

Misoprostol- diğer PG ‘lerin karşılaştırılması VAJİNAL MİSO X VAJİNAL PG u 24 saat içerisinde vajinal doğum oluşmama riski RR=0. 77(sadece 2 çalışmada 50 µg misoprostol altında ilk 6 saatte daha düşük) V FHR, me ajinal doğum aç konyum ı u. Fetal kalp hızı değişiklikleri ve lu AS, u sından daha ba terin hip şarılı, e r s timülasy mekonyumlu amniotik sıvı ile birlikte uterin on daha fazla hiperstimülasyon misoprostol’de daha sık u. C/S oranları çelişkili sonuçlar DSÖ, RHL

Misoprostol- diğer PG ‘lerin karşılaştırılması ORAL MİSOPRo. STOL X VAJİNAL PGE 2 u. Vaginal dinoprostone’e göre Misoprostol kullananlarda C/S oranı daha düşük (RR 0. 87) u 24 saat içerisinde doğum oral misoprostol alanlarda daha düşük u. Başka fark yok DSÖ, RHL

Vajinal Misoprostol- Oral Misoprostol • • 26 çalışma 5096 katılımcı Primer sonuçlar aynı Oral Misoprostol grubunda 5. dakika Apgar’ı düşük olan bebek sayısı daha az (RR 0. 65). • Oral misoprostolle hiperstimülasyon daha az ama az çalışma var DSÖ, RHL

• Bukkal X Vajinal • Sublingual. XOral • 1 çalışma var, bukkal • Pek fark yok de sezaryen oranı daha düşük DSÖ, RHL DS Bishop skoru < 5 olan >36 hafta hastalarda Vaginal misoprostol 25 μg / 3 saat versus vaginal misoprostol 25 μg +vaginal estradiol 50 μg. Karşılaştırılmasında çstradiolle birlikte kullanımı daha başarılı J Obstet Gynaecol India. 2012

Optimal doz ve verilme yolu nedir? • Vaginal misoprostol 25 µg 4 saatte bir maksimum 6 tablet • Oral solüsyon 20 -25 µg 2 saatte bir maksimum 12 doz DSÖ, RHL • Oral Misoprostol 50 µg 4 saatte bir maksimum 6 doz (Weekes ve ark, 2007)

Optimal doz ve verilme yolu nedir? • 25 µg 4 saatte bir tablet üzerinde dozlar konvansiyonel yöntemlerden daha başarılı, ama uterin hiperstimülasyon riski daha yüksek • Misoprostol daha düşük dozlarda konyansiyonel yöntemlere benzer etkinlik ve riskleri mevcut • Sublingual misoprostol aynı dozlarda oral Misoprostol kadar etkili DSÖ, RHL

Labor Induction - ACOG • PGE analogues are effective for both cervical ripening and labor induction (Level A) • Cytotec at doses of 25 micrograms every 3 -6 hours are effective for cervical ripening and labor induction (Level A) • With term PROM, may induce labor with prostaglandins (Level A) • Increased complications with doses of cytotec > 50 mcg (Level B) • Avoid cytotec in VBAC (Level B)

Misoprostol hangi koşullar altında başlanılmalı? • Hastaneye yatış (? ) • İşlem öncesi değerlendirme- elektronik monitörizasyon imkanı • Mönitörizasyon imkanı yoksa diğer izlem metodları • Tedavi başlangıcından itibaren 30 dakikada bir değerlendirme • Dak. da 3 kontraksiyon varsa elektronik monitörizasyon Weekes ve ark; Review 2008

Misoprostol sonrası oksitosin indüksiyonu • Vajinal misoprostol verildikten en az 4 -6 saat, oral Misodan 2 saat sonra başlanmalı • Oksitosin verilmeden önce membranlar intakt ise amniotomi yapılmalı • Oksitosin başlangıç dozu 1 -2 miliünite /dak olmalı, en az 30 dakika aralıklarla arttırılmalı, 10 dakikada 3 -4 kontraksiyon oluncaya kadar arttırılır • 12 miliünite/dak’da yeterli kontraksiyonlara ulaşılır, 20 miliünite/dak dozları geçirmemeli :

Komplikasyonlar: • Uterin hiperstimülasyon: fetal hipoksi veya rütüre yol açabilir. %4 -12 • Uterin rüptür: Artmış bir oran yok, eski C/S’lerde vajinal misoprostol oksitosinden farksız (%1. 4) Oral Miso yeterince çalışma yok • Mekonyum bulaşmış amniotik sıvı: Misoprostol metabolitlerinin fetüse geçişine bağlı ? ?

Misoprostolle indüksiyon başarısını etkileyen faktörler nelerdir? • Genel olarak indüksiyon başarısını olumlu etkileyen faktörler: Bishop skoru>5, Uzun boy, genç anne, ilerleyen gebelik haftası, annenin zayıf olması. Olumsuz etkileyen: bebek ağırlığının artması,

Unsucessful labour induction in women with unfavourable cervical scores: predictors and management. Caliskan E, Dilbaz S, Gelisen O, Dilbaz B, Ozturk N, Haberal A. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004 Dec; 44(6): 562 -7. 1030 kadın, > 34 hafta, verteks gelişi, Miso vajinal 50 µg 6 saatte bir 24 saat izlem, doğum olmazsa Foley kateter %90 Miso ile doğum Yüksek Bishop, ve gebelik haftası başarıyı olumlu etkiliyor. • Başarısız olgular, düşük Bishop’lu post-term nullipar olgular • • •

ınduction of labor with three different techniques at 41 weeks of gestation or spontaneous follow-up until 42 weeks in women with definitely unfavorable cervical scores. Gelisen O, Caliskan E, Dilbaz S, Ozdas E, Dilbaz B, Ozdas E, Haberal A. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 • • • Gebelik yaşı 287+/-1 gün, 600 kadın, serviks uygunsuz 300 Doğum indüksiyonu : 300 Spontan izlem (2 x 1/hafta NST, ASİ, 1/hafta biyofizik profil) (1) vaginal 50 microg misoprostol (n=100), (2) oksitosin indüksiyonu (n=100) (3) transservikal Foley balon (n=100). • The primary outcome measures were the cesarean delivery rate, whether or not the normal hospital stay had to be extended, and the neonatal outcomes. Secondary outcome measure included number of emergency cesarean deliveries performed for abnormalities of the fetal heart rate (FHR).

Variable Meconium stained amniotic Misoprostol Group (n=100) Oxytocin Group (n=100) Foley Group (n=100) Follow-up Group p (n=300) 8 (8) 13 (13) 7 (7) 61 (20. 3) 0. 002 Tachysystole 5 (5) 3 (3) 1(1) 7 (2. 3) 0. 3 Hyperstimulation 3 (3) 2 (2) - 5 (1. 6) 0. 2 83 (83) 76 (76) 83 (83) 234 (78) 0. 4 12 (12) 13 (13) 6 (6) 24 (8) 0. 01 Failed induction of labor 4 (4) 8 (8) 3 (3) 5 (1. 7) 0. 003 Fetal macrosomia (>4000 g) 9 (9) 7 (7) 74 (24. 7) <0. 001 3567 384 3426 408 3454 380 3607 464 <0. 001 1. 4 1. 1 1. 3 0. 5 1. 4 0. 8 1. 3 1 0. 2 fluid Vaginal doğum Emergent abdominal delivery for non-reassuring FHR Birth weight (g) Hospital stay (days)

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) 2009 National Collaborating Centre for Women's and Children's Health/National Institute for Health and Clinical Excellence • The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recommends that lower dose misoprostol (25 mcg q 3 -6 h) is effective for cervical ripening, but should not be used in women with previous cesarean section (even in case of fetal death) • No studies, ACOG continues, indicate that intrapartum exposure to misoprostol has any long-term adverse health consequences to the fetus in the absence of fetal distress, nor is there a plausible biologic basis for such a concern • (NCCWCH/NICE). 2008 • NICE, in contrast to ACOG, states that vaginal PGE 2 (dinoprostone) is the preferred method of induction of labor, unless there are specific clinical reasons for not using it (in particular the risk of uterine hyperstimulation). Moreover, according to NICE, misoprostol should only be offered as a method of induction of labor to women who have intrauterine fetal death or in the context of a clinical trial. Misoprostol is not licensed for use in pregnancy in the UK. In the full version of its guidance, NICE states that a review conducted by the World Health Organization (in press at the time of publication of the guideline) of the evidence from four systematic reviews concluded that the currently available studies are not large enough to have adequate statistical power to assess the safety issues of the induction process with misoprostol and the long-term follow up of babies exposed to misoprostol Recommends oral mifepristone, followed by vaginal PGE 2 or vaginal misoprostol in fetal death

Vajinal Misoprostol’ün doğum indüksiyonunda kullanılması: Cochrane review 2010 • 121 çalışmadan sadece 13’ü çift-kör araştırma SONUÇ. • Misoprostol plaseboya göre 24 saat içerisinde 4 saatte bir 25 mikrogram üzeri dozlar konvansiyonel yöntemlere göre vajinal doğumu sağlamada daha başarılı daha etkin ama uterin hiperstimülasyon oranı artar • FKAH değişmeden uterin hiperstimülasyon riski Düşük dozlar etkinlik ve risk açısından konvansiyonel yöntemlerden farksız. yüksek • Vajinal PGE 2, intraservikal PG E 2 ve oksitosine göre daha az epidural anestezi kullanımı, daha az 24 saat içerisinde vajinal doğum yapama, daha fazla hiperstimülasyon • Düşük dozlarda hiperstimülasyon azalıyor ama oksitosin gereksinim oranı artıyor

Cochrane Reviews • İntrauterin ex-fetusde kullanımı ile ilgili review 2010’da yayınlandı

İkinci ve üçüncü trimester intrauterin ex fetüslerde Misoprostol-Dinoprostone yan etkilerin karşılaştırılması Yan etkiler: diare, bulantı, kusma, pireksi

Kan kaybı> 500 ml

Misoprostol’un abortuslarda kullanımı • 1 -Serviksin açılması; cerrahi küretajı kolaylaştırmak için • 2 -İnkomplet abortuslarda işlemin tamamlanması için • 3 -Medikal (medikasyonlu) abortusda kullanımı

Misoprostol’un abortuslarda kullanımı 1. Trimester abortusda 2. Trimester abortusda Missed abortusda Tek başına Mifepriston +Misoprostol Metotraksat + Misoprostol

ABD’de düşüklerde Misoprostol kullanımı • ABD’de Misoprostol (Cytotec®) FDA tarafından garstrik ülserlerin önlenmesi ve tedavisi için onaylı • Klinisyenler tarafından servikal açıklığın sağlanması, doğum indüksiyonu ve 2. trimester düşüklerde kullanılmakta • FDA Misoprostol’ün Mifepriston ile birlikte 1. trimester düşüklerde kullanımını onaylamıştır. • ABD’de misoprostol medikal düşüklerin sağlanmasında metotraksat veya mifepriston’la birlikte kullanılmaktadır

Misoprostol’un serviksin açılması için cerrahi abortus öncesi kullanımı • Cerrahi gebelik sonlandırma öncesinde cx hazırlığı küretaj süresini kısaltır, özellikle ileri gebelik haftalarında. Misoprostol 400 microgram vaginal veya sublingual kullanımı etkin bir yöntem Cervical preparation for first trimester surgical abortion. Kapp N, Lohr PA, Ngo TD, Hayes JL Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17; (2): CD 007207

Misoprostol’un serviksin açılması için cerrahi abortus öncesi kullanımı • Bukkal ve oral kullanımı da öneriliyor • Oral veya vajinal 400 mcg misoprostol’un, işlemden 3 saat önce uygulanması işlemi kolaylaştırıyor. Cakir L, Dilbaz B, Caliskan E, Dede FS, Dilbaz S, Haberal A. Comparison of oral and vaginal misoprostol for cervical ripening before manual vacuum aspiration of first trimester pregnancy under local anesthesia: a randomized placebo-controlled study. Contraception. 2005 May; 71(5): 33742

Misoprostol’un serviksin açılması için ikinci trimesterde cerrahi abortus öncesi kullanımı • 12 -16. gebelik haftalarında 400 mcg vajinal veya bukkal misoprostol’un işlemden (D&E) 90 dakika önce kullanımı laminaria kullanımına eşit güvenlikte (perforasyon riski 0. 45/1000) • Daha önce C/S geçirenlerde de kullanılabilir Allen & O’Brien Use of Misoprostol in Obstetrics and Gynecology. Rev Obstet Gynecol 2009

Misoprostol’un inkomplet abortuslarda kullanımı Hemodinamik olarak stabil, enfeksiyonu olmayan hastalarda tek doz 800 mcg vajinal olarak uygulanılabilir, etkili ve güvenilir bir yöntemdir. 400 mcg sublingual veya 600 mcg oral tek doz da etkilidir

Misoprostol (Inclusion) 17 th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines (2009) Drug information Drug name: Oxytocics and antioxytocics Section 22. 1: Oxytocics World Health Organization (WHO) added misoprostol for incomplete and missed abortion to its Model List of Essential Medicines, based on the drug’s proven effectiveness and safety. DSÖ inkomplet ve missed abortuslarda ilacın ispatlanmış etkinliği ve güvenliğini göz önüne alarak misoprostol’ü Temel İlaç Model Listesine almıştır.

En sık olarak kullanılan Mifepriston + misoprostol protokolleridir • Mifepristonun ruhsatlandırılmadığı ülkelerde diğer alternatif yöntemler kullanılmaktadır.

Medikal abortus ve gebelik haftası 9 haftaya kadar: • Mifepristone + misoprostol • MTX veya MTX + Miso • MTX etkin ama DSÖ önermiyor • Mifepristone yoksa misoprostol tek başına 9 -12 haftalar: • Mifepristone + misoprostol • Misoprostol tek başına • Gemeprost tek başına 12 hafta sonrası: • Misoprostol veya Gemeprost tek başına

Tek başına Misoprostol’le birinci trimesterde medikal abortus • Kanama ilk 24 saatte başlar • 7 -14 gün kanama/lekelenme sürebilir • İlk kramplar kanama ile birlikte hatta misoprostolden 30 dak sonra başlayabilir, ağrı için mefenamik asit kullanılabilir • Ciddi kanama çok nadir • Titreme, ateş, bulantı, kusma, diyare istenmeyen etkiler

Sadece Misoprostol’le birinci trimesterde medikal abortus • Kanıta dayalı tavsiye kararı: 9 haftaya kadar gebeliklerde 800 mcg vajinal Miso tekrarlayan dozlarda kullanımı • Doz aralıkları 12 -24 saat • Daha düşük dozlarda 6 -12 saat aralarla tekrar • Bukkal kullanım da vajinale benzer etkili Clark, Shannon, Winikoff, Expert Rev Obstet Gynecol 2007

Sadece Misoprostol’le ikinci trimesterde medikal abortus • En etkin ve etkili olan Mifepriston ve Misoprostol’un birlikte kullanımı • Mifepriston’un olmadığı durumlarda tek başına Misoprostol kullanılabilir

Medical methods for mid-trimester termination of pregnancy Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19; 1: CD 005216. Wildschut, Both, Medema, Thomee, Wildhagen, Kapp • Vajinal kullanım 3 saat arayla tekrarlanabilir, ağrı dışında yan etkisi az • Doz, uygulama yolu (vajinal, sublingual, oral), tekrarlama aralığı ile ilgili çok sayıda araştırma var 38 çalışmanın incelenmesi sonucu: “Misoprostol is the drug of choice for medical pregnancy termination, preferably in combination with mifepristone which facilitates the effectiveness of misoprostol”

800 mcg 600 mcg Düşük için Vag. 800 mcg bid max 3 Missed için Vag 800 mcg 3 sa ara max 2 Sl 600 mcg 3 sa ara max 2 İnkomplet po 600 mcg tek doz 400 mcg 400 mcg vag. 3 sa ara max 5 doz 200 mcg IU ölü fetus 13 -17 hf 200 mcg vag. 6 st ara max 4 Canlı 200 mcg sl 2 st ara doğurana kadar 100 mcg IU ölü fetus 18 -26 hf 100 mcg vag 6 st ara ile max 4 Canlı 100 -200 mcg sl 2 st ara doğurana kadar 50 mcg Misopros. 1. trimester 2. trimester Caliskan & Dilbaz Obstet Gynecol 2003, Caliskan & Dilbaz Eur J Obstet Gynecol, 2006, Caliskan et al Eur Reprod Health Care 2008 , Elati ve Woods, RCOG 2009,

Safe single doses of vaginal misoprostol for producing uterine contractions at various gestations

Why doesn’t the FDA-approved misoprostol product, Cytotec, reflect the drug’s use for reproductive health indications? Cytotec manufacturer, Pfizer, has not studied the use of misoprostol for reproductive health indications and has not applied to the FDA with data to support a new indication on the drug’s label. • Warnings Misoprostol ADMINISTRATION TO WOMEN WHO ARE PREGNANT CAN CAUSE ABORTION, PREMATURE BIRTH, OR BIRTH DEFECTS. UTERINE RUPTURE HAS BEEN REPORTED WHEN Misoprostol WAS ADMINISTERED IN PREGNANT WOMEN TO INDUCE LABOR OR TO INDUCE ABORTION BEYOND THE EIGHTH WEEK OF PREGNANCY. (See also PRECAUTIONS, and LABOR AND DELIVERY). Misoprostol SHOULD NOT BE TAKEN BY PREGNANT WOMEN TO REDUCE THE RISK OF ULCERS INDUCED BY NON-STEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS (NSAIDS) (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS and PRECAUTIONS). PATIENTS MUST BE ADVISED OF THE ABORTIFACIENT PROPERTY AND WARNED NOT TO GIVE THE DRUG TO OTHERS. FDA, 2002’de Cytotec için “gebelikte kontrendikedir “ ibaresini kaldırmış, gebelikte gastrik ülser için kullanımını kontrendikasyon olarak belirtmiştir. “Doğum eylemi ve doğum”la ilgili bir bölüm açarak bu kullanım ile ilgili yan etkileri tanımlamıştır

Yasal Boyut • Obstetrikte kullanımı onaylı değil • DSÖ 2007’de “Esansiyel İlaç Listesi” ne 25 µg misoprostol tabletleri eklemiştir • DSÖ 2011’ede doğum indüksiyonu protokolüne oral ve vajinal misoprostol kullanımını eklemiştir • Bazı ülkelerde 25 µg tabletleri üretiliyor • 200 ml su 250 µg 1 tablet eritip, 20 -25 µg doz

GENELGE 2009/36 08. 06. 2009 Herhangi bir hastalığın tedavisinde aslolan güncel tedavi rehberleri doğrultusunda etkililiği ve güvenilirliği bilimsel ve yeterli sayıda klinik çalışmalar ile kanıtlanmış, ilgili endikasyonda standart dozu belirlenerek Sağlık Bakanlığınca ruhsatlandırılmış ilaçları kullanmaktır. Bu kapsamın dışında kalan ilaçlar ile yapılması zorunlu olan tedaviler için Bakanlığın izni gerekmekte olup, bu tür tedaviler için genel esasları belirleyen “Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı Kılavuzu” ektedir. Bu genelge ile 14. 11. 2006 tarihli ve 2006/115 sayılı Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı Hakkında Genelge, 24. 07. 2007 tarihli ve 2007/63 sayılı Göz Hastalıklarında Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı Hakkında Genelge, 01. 05. 2008 tarihli ve 2008/37 sayılı Kemoteröpatik İlaçların Endikasyon Dışı Kullanımı Hakkında Genelge yürürlükten kaldırılmış olup, bundan sonraki işlemler bu genelge ve eki kılavuz doğrultusunda yürütülecektir. Bilgi ve gereğini önemle arz/rica ederim. Prof. Dr. Nihat TOSUN Bakan a. Müsteşar

• Türkiye’de Misoprostol son durum: • İlaç Takip Sistemi (İTS) tarafından gönderilen epostada, “Cytotec tablet 200 mcg, Arthrotec (tüm formları) adlı ürünlerin tüm partilerine; 15 Ağustos 1986 tarih ve 19196 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan ‘Farmasötik ve Tıbbi Müstahzar, Madde, Malzeme ve Terkipleri ile Bitkisel Preparatların Geri Çekilmesi ve Toplatılması Hakkında Yönetmelik’e göre 2. sınıf eczane seviyesinde (hastane eczaneleri hariç) 09. 07. 2012 tarihi itibari ile geri çekme işlemi uygulanmıştır”.

Dünyada Misoprostol onayı olan ülkeler Onaylı değil Kadın-doğum onayı da var

WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage (2012) Recommendations for the prevention of PPH – uterotonics: 1. The use of uterotonics for the prevention of PPH during the third stage of labour is recommended for all births. (Strong recommendation, moderate-quality evidence) • 2. Oxytocin (10 IU, IV/IM) is the recommended uterotonic drug for the prevention of PPH. (Strong recommendation, moderate-quality evidence) • 3. In settings where oxytocin is unavailable, the use of other injectable uterotonics (e. g. ergometrine/methylergometrine or the fixed drug combination of oxytocin and ergometrine) or oral misoprostol (600 μg) is recommended. (Strong Dünya Sağlık Örgütü: Postpartum kanamanın önlenmesinde recommendation, moderate-quality evidence) • doğumun 3. evresinde tercih edilecek uterotonik 4. In settings where skilled birth attendants are not present and oxytocin is oksitosin (10 IU/IV/IM) yoksa misoprostol 600 μg oral kullanılabilir unavailable, the administration of misoprostol (600 μg PO) by community health care workers and lay health workers is recommended for the prevention of PPH. (Strong recommendation, moderate quality evidence) • •

Uterin atonide medikal tedavi: Kullanılan Ajan Carboprost (PGF 2α) Dinoprostone Gemeprost Misoprostol (Cytotec) Traneksamik asit (Cyclokapron) Rekombinan FVIIa Kullanım şekli 0. 25 mg im/intramyometriyal (her 15 dak da max 8 doz) 2 mg 2 saatte bir 1 -2 mg intrauterin 600µg sublingual-1000 µg rektal 1 g 8 saatte iv 60 -120µg/kg iv

PPK tanısının objektif olarak konulduğu 31181 hastada insidans Turkey 2. 2% Vietnam 2. 2% 3. 9% Gynuity-multisentik PPK çalışması Burkina Faso 1. 7% Egypt 2. 9%

Treatment of postpartum hemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin: Results from a double-blind, placebo-controlled randomized non-inferiority trial among women receiving prophylactic oxytocin (Lancet, 2009) • 31 181 hasta taranan multisentrik çalışma • Türkiye’de SB Etlik Hastanesi (araştırmacı (Dr. Dilbaz, Dr. Yalvac) • Oksitosinle profilaksi yapılmış hastalarda gelişen primer PPK tedavisinde 800 mcg sublingual misoprostol 40 IU iv oksitosine alternatiftir, • Oksitosinin depoloma, maliyet ve uygulama ile ilgili sorunlar yaşanan bölgelerde bir alternatif olabilir.

Caliskan E, Dilbaz B, Meydanli MM, Ozturk N, Narin MA, Haberal A. Oral misoprostol for the third stage of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2003 OBJECTIVE: To compare oral misoprostol with conventional oxytocics in the management of the third stage of labor. 1574 women Group 1 iv oxytocin 10 IU + oral misoprostol 400 micro g, followed by two doses of oral misoprostol 100 micro g 4 hours apart; Group 2 oral misoprostol 400 micro g, followed by two doses of oral misoprostol 100 micro g 4 hours apart; Group 3 iv infusion of oxytocin 10 IU Group 4 iv infusion of oxytocin 10 IU plus intramuscular administration of methylergonovine maleate (Methergine) 0. 2 mg Conclusion: Oral misoprostol alone is as effective as oxytocin alone for the prevention of PPH; it is less effective than oxytocin plus methylergonovine maleate and oral misoprostol plus oxytocin.

Caliskan E, Meydanli MM, Dilbaz B, Aykan B, Sonmezer M, Haberal A. Is rectal misoprostol really effective in the treatment of third stage of labor? A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2002 • OBJECTIVE: The purpose of this study was to compare misoprostol 600 microg intrarectally with conventional oxytocics in the treatment of third stage of labor on 1606 women • CONCLUSION: Rectal misoprostol is significantly less effective than oxytocin plus methylergometrine for the prevention of postpartum hemorrhage.

FIGO initiative to prevent unsafe abortion 72

Misoprostol recommended dosage guidelines updated by FIGO 2012

DÜŞÜKde (1. Trimester) Ideali 200 mg Mifepistondan 48 saat sonra kullanım Inkomplet abortus (1. Trimester) 800 mcg vaginal veya sublingually 3 saatte bi (12 saatte maksimum 3 doz) 800 mcg vaginal 3 saat arayla (maks x 2) veya 600 mcg sublingual 3 -saat arayla (max x 2)b 600 mcg oral tek doz veya 400 mcg sublingual ek doz İşlem öncesi servikal Açılma (1. Trimester) 400 mcg işlemden vaginal 3 saat önce veya sublingual 23 saat önce IUD uygulanması, gebelik sonlandırma, D&C öncesi, histeroskopi öncesi Tıbbi tahliye (2 nd Trimester) 400 mcg vaginal veya sublingualy 3 satte bir (max x 5)a 00 mg Mifepistondan 48 saat sonra kullanım daha etkili Missed abortion (1. Trimester) İki doz ver ve bekle 2 hafa sonra kontrol

İntrauterin fetal ölüm Geçirilmiş sezaryeni varsa (2. trimester) 13 -17 hafta: 200 mcg dozu azalt vaginal 6 -saate bir maksimum 4 doz 18 -26 hafta: 100 mcg vaginal 6 -saatte bir maksimum 4 doz İntrauterin fetal ölüm 25 mcg vaginal 6 satte bir (3. trimester) veya 25 mcg oral 2 saatte bir Geçirilmiş sezaryeni varsa dozu azalt Doğum indüksiyonu 25 mcg vaginal 6 satte bir (3. trimester) veya 25 mcg oral 2 saatte bir Geçirilmiş sezaryeni varsa kullanma PPK profilaksisi 600 mcg oral tek doz İkiz gebeliğe dikkat, ilk seçenek değil, oksitosin daha etkili PPK tedavisi 800 mcg sublingual tek doz

Misoprostol-Teratojenite • Teratojenik etkilidir • Erken gebelikte maruz kalındığında konjenital anomaliler: kafa kemiklerinde defektler, mesane ekstrofisi, arthrogyroposis, kranial sinir palsisi, yüz malformasyonları, terminal transvers ekstremite defektleri, Moebius sekeli (Goldberg 2001, Orioli 2000, Yedlinsky 2005) • Nedeni misoprsotolün oluşturduğu kasılmalara sekonder vasküler dolaşımın duraksaması • Konjenital malformasyon oluşma riski %1 • Sütle atılır, 5 saat içerisinde sütten atılım tamamlanır. Bu süre içerisinde verilirse çocukta diyareye yol açar.

teşekkürler

WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage • Recommendations for the treatment of PPH – uterotonics: • Intravenous oxytocin is the recommended uterotonic drug for the treatment of PPH. (Strong recommendation, moderate quality evidence) • If intravenous oxytocin is unavailable, or if the bleeding does not respond to oxytocin, the use of intravenous ergometrine, oxytocin-ergometrine fixed dose, or a prostaglandin drug (including sublingual misoprostol, 800 μg) is recommended. (Strong recommendation, low-quality evidence)