Miskraam en herhaald miskraam UZ Gasthuisberg Leuven Dr

Miskraam en herhaald miskraam UZ Gasthuisberg Leuven Dr. Anne Pexsters

Epidemiologie van de voortplanting bij de mens

Terminologie • 3 of meer opeenvolgende miskramen in een koppel voor 20 weken ZS (Bricker and Farquharson, 2002) • Bepaalde onderzoeken/research worden in huidige literatuur vanaf 2 opeenvolgende miskramen aanbevolen • Incidentie: 1 -3% vruchtbare koppels

Herhalingsrisico Aantal voorafgaande miskramen Leeftijd van de moeder Brigham, 1999; Andersen, 2000

Aantal voorafgaande miskramen Na 1 miskraam 14% Na 2 miskramen 30% Na 3 miskramen 35% Na 4 miskramen 40% Hill, Brigham et al, 1999

maternele leeftijd % miskramenper / maternele leeftijd 20 -24 j Aantal miskramen 350395 Percentage miskramen 9% 25 -29 j 414149 11 % 30 -34 j 235049 15 % 35 -39 j 93940 25 % 40 -44 j 25132 51 % > 45 j 1865 75 % Knudsen. Rai en Regan, 2006

ETIOLOGIE Etiologie • 1. Genetische factoren: chromosomale aandoeningen en multifactoriële • 2. Anatomische factoren: congenitale en verworven • 3. Endocriene factoren • 4. Infectieuze factoren: bacteriële en virale • 5. Stollingsafwijkingen: hyper- en hypocoagulabiliteit • 6. Immunologische factoren: humorale en cellulaire mechanismen • 7. Varia

Genetica GENETICA Chromosomale afwijkingen: 50% van alle miskramen. 1. Numerieke afwijkingen of aneuploïdie, geassocieerd met spontaan miskraam, fenotypische afwijkingen 2. Structurele afwijkingen: reciproke en robertsoniaanse translocaties, mosaïcisme en pericentrische inversies. Structurele afwijkingen zijn de enige onbetwiste oorzaak van herhaald miskraam

Structurele afwijkingen: gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie Human Molecular Genetics. Strachan and Read

Single gen defecten Genetics of Pregnancy Loss. Review J. Warren 2008

Afwijkingen bij embryo/foetus

Proportie fetale aneuploïdie in miskraamweefsel Review Rai and Regan in the Lancet 2006; 368: 601 -11

Anatomie ANATOMIE 10 -15% van de herhaalde miskramen 3 D echografie studies recent

ANATOMIE Anatomie • Congenitale afwijkingen: 1. Mulleriaanse afwijkingen: uterus septatus geassocieerd met miskraam door verminderde doorbloeding van septum. Resectie verhoogt ZS kans van 40 naar 80%. Uterus arcuatus geeft meer 2 en 3 e trimester miskraam. 2. DES uterus: te kleine caviteit, verminderde endometrium doorbloeding en cervixincompetentie 3. A. Uterina afwijkingen: verminderde bloedstoevoer naar endometrium met dyssynchrone decidualisatie en gecomprommiteerde placentatie

ANATOMIE Anatomie • Verworven afwijkingen: 1. synechiae (Asherman): na intra-uteriene infectie of na postpartumcurettage. Geen correlatie AAP en herhaald miskraam. 2. cervixincompetentie 3. leiomyomata: submucosale intracavitaire of grote intramurale myomen 4. (endometriose/adenomyose: controversieel)

ENDOCRINOLOGIE Endocrinologie Associatie met: 1. Luteale fase insufficiëntie: te korte luteale fase met onvoldoende progesterone secretie door CL, door hypothalamo-hypofysaire, ovariële, endometriale defecten 2. Hypothyroïdie 3. Diabetes Mellitus 4. PCOS 5. Hyperprolactinemie

Obesitas • Lashen 2004: Obesitas is geassocieerd met een statistisch significant verhoogd risico op miskraam en herhaald miskraam ( OR 1. 2 en 3. 5, 95% CI 1. 01 -1. 46 en 1. 03 -12. 01 ) • Fedorcsak 2000 en Bellver 2003: associatie tussen PCO en herhaald miskraam secundair aan associatie tussen obesitas en miskraam

STOLLINGSAFWIJKINGEN Stollingsafwijkingen • Hemorrhagische pathologie: Factor XIII, X, V, II – deficienties, fibrinogeendefecten en bepaalde dysfibrinogenemies: inadequate fibrine -geinduceerde implantatie van de bevruchte eicel in de decidua. • Thrombogene pathologie: thrombose van de placentaire vaten. Factor II, proteïne C of S, antithrombine, heparine-cofactor-II-deficiëntie, dysfibrinogenemies en fibrinolytische defecten. Factor V Leiden mutatie en hyperhomocysteïnemie.

ANTIFOSFOLIPIDENSYNDROOM Antifosfolipidensyndroom • Auto-immuunpathologie aan de basis van systeempathologie • Duidelijke associatie met herhaald miskraam (3%) • Acute atherose t. h. v. spiraalvormige eindtakken van de arteria uterina die de intervilleuze ruimten van de placenta bevloeien, alsook immaturiteit van de placenta • LAC en ACL testen bij herhaald miskraam ( Wilson et al, 1999 )

IMMUNOLOGIE Immunologie • 1953 Sir Peter Medawar: conceptus is immunologisch vreemde graft door aanwezigheid van paternele antigenen, die moet getolereerd worden door immuunsysteem van de moeder • 1. Humorale immuniteit • 2. Cellulaire immuniteit

IMMUNOLOGIE Immunologie • Humorale immuniteit: antistoffen, geproduceerd door plasmacellen, afkomstig van geactiveerde B-lymfocyten • Cellulaire immuniteit: T-lymfocyten, macrofagen, natural killer cells (NKC), deze produceren cytokines • T-helper lymfocyten(TH) ‘helpen’ cytokines en bieden ze aan voor één van de 2 bovenstaande systemen

IMMUNOLOGIE Immunologie • TH 1 stimuleren de cellulaire immuniteit, door secretie van IFNγ, IL-2 en TNF. Deze zorgen voor fagocytose, antigen-presentatie, Fc receptor expressie en stikstofoxide of superoxide productie. • TH 2 stimuleren de humorale immuniteit, door secretie van IL-4, IL-5 en IL-10 en tot verhoogde antistofproductie • Vb. van humorale stoornis: APS

NK NKcellen • NK cellen komen meest voor in endometrium in luteale fase en in vroege zwangerschap (review 2004) • Sommige studies rapporteren meer NK cellen in endometrium HH miskraam patienten • 2 soorten: CD 56 bright (90%) en CD 56 dim • CD 56 bright produceren cytokines die trofoblastgroei bevorderen, CD 56 dim is cytotoxisch • Bij HH miskraampatienten zijn meer CD 56 dim beschreven in het endometrium • Andere studies bekijken de verhouding in het bloed: welke relatie met situatie in de uterus? Ook controversen. . .

Bij 50%blijft oorzaak ongekend Heterogeniciteit binnen groep met ongekende oorzaak

Evidentie voor behandelingen Evidentie behandelingen voordeel Level of evidence referenties Aspirine en heparine bij Ib APS Meta-analyse Empson, 2002 Psychologische ondersteuning III Stray-Pedersen, 1984; Clifford, 1997 Metformine bij IR III Jacubowicz 2002 Heparine bij thrombofilie IV Di Nisio, Cochrane 2005 Progesterone na positieve ZS test I Oates-whitehead, Cochrane 2003 IV IG/GCC Ia Laskin 1997; ASRM 2005 Aspirine voor unexplained RM IIa Tulpala, 1997; Rai, 2000 PGS IIa Platteau, 2005 Geen voordeel

Minimuminvestigaties bij herhaald miskraam • Klinisch gynaecologisch onderzoek • Karyotype man en vrouw • Bloed: complet, prolactine, TSH, stolling, screening APS (anticardiolipine antistoffen, lupus anticoagulans) • Hysteroscopie en/of HSG

Onderzoek of behandeling RCOG protocol ACOG protocol ESHRE protocol Karyotype ouders aanbevolen LAC en ACL/ behandeling met aspirine en LMWH Aanbevolen/aanbevolen Aanbevolen/onvoldoende evidentie Fetale karyotypering aanbevolen Onvoldoende evidentie Studie aanbevolen Onderzoek uteriene caviteit/resectie septum Aanbevolen met echo of HSG/onvoldoende evidentie Onvoldoende evidentie/onvoldoende evidentie Aanbevolen met echo of HSG/ - Thrombofiliescreening/be handeling Onvoldoende evidentie/onvoldoende gegevens Aanbevolen als uitgebreide investigatie/onvoldoende gegevens SK functie Niet aanbevolen glycemie Niet aanbevolen Bacteriële vaginose Onvoldoende evidentie Niet aanbevolen - Tender loving care Onvoldoende evidentie - aanbevolen adapted Carp, 2007

Progesterone

Update ESHRE guidelines 2006 • • Obstetrische en familiale VG Leeftijd BMI Toxines: organische oplosmiddelen, lood, kwik, caffeïne, roken complet, schildklierfunctie, glycemie LAC, ACL (herhaal na 6 weken) Karyotype ouders 3 D echografie en/of HSG, hysteroscopie en laparoscopie zo inconclusieve bevindingen

Tabelcarrier status: status Franssen, 2005; Jauniaux, 2006

Factoren die de probabiliteit van de carrier status verhogen • jonge leeftijd van de moeder bij het tweede miskraam • geschiedenis van 3 of meer miskramen • geschiedenis van 2 of meer miskramen bij broer of zus van één van beide partners • geschiedenis van 2 of meer miskramen bij de ouders van één van beide partners

OMGEVINGSFAKTOREN EN Omgevingsfactoren en toxines TOXINES • Organische oplosmiddelen • Alcohol: zelfs inname van 3 -5 U per week verhoogt het miskraamrisico. Kesmodel et al, 2002 • Kwik • Lood • Ioniserende straling Bewezen associatie met miskraam

LIFESTYLE Lifestyle • Caffeïne: dosisafhankelijk effect > 3 tassen/dag. Rash et al. , 2003 • Roken: ongunstig effect op trofoblastfunctie en verhoogd dosisafhankelijk miskraamrisico. Lindbohm et al. , 2002 • • Dioxine Fysieke inspanning Coitus Hyperthermie Vermoeden van met associatie met en Vermoeden van associatie miskraam ( Gardella Hill, 2000 ) miskraam Gardella and Hill, 2000

After thorough investigation, women with unexplained recurrent first trimester miscarriage have an excellent pregnancy outcome without pharmacological intervention if offered supportive care alone in the setting of a dedicated miscarriage clinic. (Clifford, Rai 1997) Recurrent Miscarriage clinic on Wednesday afternoon Follow-up study ultrasounds on Tuesday, Thursday and Friday afternoon