MIOPATII INFLAMATOARE POLIMIOZITADERMATOMIOZITA 2013 Conf Dr Denisa Predeteanu

MIOPATII INFLAMATOARE POLIMIOZITA/DERMATOMIOZITA 2013 Conf. Dr. Denisa Predeteanu Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie “Sf. Maria” U. M. F. “Carol Davila” Bucureşti

DEFINIŢIE q Grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin slăbiciunea musculaturii proximale a membrelor secundară unui proces inflamator cronic al muşchiului sheletic q. PM/DM principala MII dobândită caracterizată prin modificări inflamatoare şi degenerative ale muşchiului scheletic şi uneori ale pielii cu evoluţia la atrofii şi contracturi musculare q. Complex PM/DM-faţete variate ale aceluiaşi proces patologic

CLASIFICARE n n n n TIP III TIP IV TIP VI TIPVII POLIMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUI DERMATOMIOZITA COPILULUI DERMATOMIOZITA/POLIMIOZITA PARANEOPLAZICĂ POLIMIOZITA ASOCIATĂ CU ALTE BOLI DE COLAGEN MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIUNE ALTELE: MIOZITA OSIFIANTĂ MIOZITA EOZINOFILICĂ MIOZITA GRANULOMATOASĂ §TIPURI DE PREZENTARE insidios: slăbiciune musculară progresivă, simetrică acut: febră, oboseală lent: slăbiciune musculară cu progresie lentă, atrofii musculare

EPIDEMIOLOGIE n Incidenţă anuală: 2 -10 per million § Polimiozita: n Boală a adultului, rar in populaţia sub 20 ani § Dermatomiozita: n n n 2 vărfuri: 5 -10 ani si 50 ani F/B – 2: 1 Miozita cu corpi de incluziune peste 50 ani

PATOGENIE n Factori imuni n Factori exogeni Teren determinat genetic (HLA-DR 3/HLA/B 8, HLA-DRw 52)

AUTOANTICORPI SPECIFICI MIOZITEI ANTICORP AUTOANTIGEN % Anti-Jo-1 Histidil t. RNA sintetaza 15 -40% Anti-PL-7 Treonil t. RNA sintetaza <5% Anti-PL-12 Alanil-t. RNA sintetaza <5% Anti-SRP Signal Recognition Particle <5% PM acută severă cu manifestari CV Anti-Mi 2 Helicaza nucleară 10% DM clasică Anti-CAD 140 ? ? DM-PM paraneoplazică CLINICA FIP, F Fenomen. Raynaud Artrita Mâna mecanicului

CARACTERISTICI IMUNOHISTOCHIMICE n DM Limfocite B frecvente Celule T helper (CD 4) C 5 -9 Regiunea perivasculară Mecanism imun mediat umoral n PM/MCI Limfocite B rare Celule T citotoxic (CD 8) Expresie crescută HLA de clasa I pe suprafaţa fibrelor musculare Endomisium Mecanism imun mediat celular

MECANISME PATOGENICE -răspunsul imunq. Infiltrat inflamator (T, B, Ma, CD) q. Dovada unui RI faţă de Ag secretat/moartea celulară q. RI este rezultatul interacţiunii celulare q. Iniţierea RI q. Perpetuarea RI

MECANISME PATOGENICE -apoptoza- q. Blocarea intracelulară a apoptozei mediate Fas. L/Fas, TNFα/TNF-R 1 q. Expresie crescută a moleculelor antiapoptotice q. Inhibiţia caspazelor

MEDICAMENTE ASOCIATE CU MIOPATIE n n n n CLOROCHINA COLCHICINA CORTICOSTEROIZI CICLOSPORINA DANAZOL HEROINA HIDRALAZINA n n n n D-PENICILLAMINA PENICILINA PROCAINAMIDA RIFAMPICINA SULFONAMIDE STATINE VINCRISTINA ZIDOVUDINA

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: periorbital Caracteristici: roşu, violaceu Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Rash heliotrop

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: faţă, cap, torace, gât Caracteristici: nu respectă şanţul nazo-labial Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Rash cutanat

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: faţa dorsală a MCF genunchi maleole externe Caracteristici: erupţie eritemto-papulară Evoluţie: atrofii hipo/hiperpigmentare Semnificaţie: activitatea bolii Semnul Gottron

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: periunghială Caracteristici: erupţie eritematoasă asociere cu afectarea microvasculară Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Teleangiectazii periunghiale

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: faţa palmară a degetelor I-III Caracteristici: erupţie eritemato-exfoliativă asociere cu afectarea microvasculară Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Mâna mecanicului

MANIFESTĂRI CLINICE § MANIFESTARI GASTRO-INTESTINALE disfagie (afectarea musculaturii faringiene şi esofagiene 1/3 sup) dureri abdominale (vasculită mezenterică) § MANIFESTARI PULMONARE afectarea muşchilor intercostali şi diafragm FPI (DL co acăzut), disfuncţie respiratorie de tip restrictiv pneumonie de aspiraţie § MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE miocardita, tulburări de ritm/conducere fenomen Raynaud

SEMNIFICAŢIA AFECTĂRII PULMONARE n Afectarea pulmonară este cea mai frecventă manifestare extra musculoscheletală în PM/DM (40%), cauzând morbiditate și mortalitate semnificativă n Există multiple patternuri ale afectării pulmonare în PM/DM n BPI este cea mai frecventă manifestare pulmonară în PM/DM n n Afectarea pulmonară poate fi observată la pacienți fără afectare musculară evidentă Profilul autoanticorpilor miozitic specifici (anti-Jo 1, anti-PL 7, anti-PL 12) cu valoare predictivă determină frecvența, evoluția și severitatea BPI în PM/DM Noi agenți biologici sunt disponibile în tratamentul afectarii pulmonare rezistente din PM/DM n

TIPURI DE AFECTARE PULMONARĂ Tip afectare pulmonară Diagnostic % (40 -65%) Boala parenchimatoasă Pneumonia de aspirație Pneumonia/ infecțioasă BPI indusă de medicamente HAP Hemoragie alveolară difuză Pneumomediastin Pneumotorax 17% 26% 5 -65% Boala nonparenchimatoasă Insuficiență ventilatorie <5% ØKalluri M, Oddis CV, Pulmonary Manifestations of the Idiopathic Inflammatory Myopathies, Clin Chest Med 2010, 31Ș 501 -502

EXPLORĂRI PARACLINICE q q Enzime musculare CK ( 10 ori ) LDH TGO AL EMG (40%) Biopsie musculară Faza acută n infiltrat inflamator (perivascular, endoperimisium) degenerescenţă vacuolară a FMS necroză angiită (muşchi, piele, tract intestinal) cu tromboze şi microinfarcte) fibrilaţii sponate (repaos) potenţiale polifazice (voluntar) descărcări pseudomiotonice (E) Faza cronică q Sindrom inflamator ( VSH, Fi, Pc. R) Anomalii imune q Capilaroscopie q Ac. specifici (Ac. Anti-Jo-1) Ac. nespecific (AAN, FR, anti-RNP) Ig, CIC modificări distrofice mega/microcapilare fibrozare (endo-perimisium) atrofie perifasciculară regenerare a fibrelor musculare calcificări musculare q Biopsia cutanată atrofie epidermică, vacuolizarea CB infiltrat inflamator dermic q. Alte: videofluoroscopia F-E DL-co Scintigrafia miocardică

ENZIME MUSCULARE n CK- izoenzime MM, MB, BB- nivel seric crescut n n 1. 2. 3. sursa- necroza / defecte membranare la nivelul fibrelor musculare specificitate : injurie hipoxica/ inflamatorie, effort fizic crescut, medicamente, traumatisme in MII- rol diagnostic, prognostic, monitorizarea tratamentului nivel seric normal: inhibitor circulant al CK forme precoce/ tardive ale bolii asociere neoplazie

EMG

EXPLORĂRI PARACLINICE -biopsia musculară-

EXPLORĂRI PARACLINICE -biopsia musculară-

EXPLORĂRI PARACLINICE -biopsia musculară-

RMN §Documentarea miozitei acute §Stabilirea extensiei miozitei acute §Distinctia intre miozita cronica activa si inactivă §Stabilirea situsului biopsiei musculare Coronoral T 2

CRITERII DIAGNOSTICE -Bohan & Peter, 1975 q q q Slăbiciune musculară simetrică, cu/fără disfagie sau afectare a muscularurii respiratorii Biopsie musculară: necroză, regenerareatrofie, infiltrat infl. Creşterea enzimelor serice musculare (CK, AL, TGO, LDH) q EMG: traseu de tip miopatic q Manifestări dermatologice

FORME CLINICE PM>DM -Anti sintetaza (anti- Jo-1) Debut relativ acut Febra, artrita, F. Raynaud, Rasp. moderat trat. PM - Anti- SRP Debut acut, Slabiciune musc. severa Afectare C-V Rasp. minim la trat. - Anti- Mi-2 DM semne cutanate Rasp. bun la trat.

CRITERIILE DIAGNOSTICE ALE SINDROMULUI ANTI-SINTETAZA n n n Prezența unui anticorp anti-t. ARN sintetaza+2 criterii majore sau 1 criteriu major+ 2 criterii minore Criterii majore: BPI (neexplicată prin factori de mediu, factori ocupaționali, expunere la droguri sau altă boală de bază ) PM/DM conform criteriilro Bohan & Peter Criterii minore: Artrita Fenomen Raynaud Mâna mecanicului ØSolomon J, Swigris JJ, Brown KK, Myositis-related interstitial lung disese and antysynthetase syndrome, J Bras Pneumol 2011 37(1)Ș 100 -109

DERMATOMIOZITA JUVENILA - vasculita- leziuni necrotice tegumentare, rinichi, tract gastro- intestinal (vasculita mezenterica), creier (rar) - calcificari subcutanate - lipodistrofie - contracturi articulare -histologic: aspect pregnant de: atrofia perifasciculara si hiperplazia endoteliala cu depozite Ig. M, Ig. G, complementin perete vas

PM/ DM ASOCIATE CU NEOPLAZIE - Neoplazia precede/ concomitent/ succede - diagnosticul de PM/DM Asociere mai frecventa cu DM Risc : -necroza epidermala -Fibroza pulmonara interstitiala -vasculita leucocitoclazica cutanata - auto. Ac specifici miozitei - asoc. cu alte boli de tesut conj. -DM amiopatică (anti-CAD 140) -Substrat patogenic al asocierii: * factorii de mediu- carcinogeni, triggeri ai inflamatiei * sdr. Paraneoplazic * transformare maligna secundara trat. imunosupresor

CARACTERISTICI CLINICO/PARACLINICE ALE MIOZITEI CU CORPI DE INCLUZIUNE n n Afectare a bărbaţilor virstnici Implicarea musculaturii proximale şi distale Absenţa asociaţiei cu neoplazia sau alte boli ale ţesutului vasculo-conj CK normală sau uşor crescută (>5 -6 ori normalul) n Modificări EMG mixte de tip miopatic/neuropatic n Rezistenţă la corticosteroizi n Biopsia musculară MO: vacuole cu granule bazofilice incluziuni tubulofilamentose(ic, in) ME: βamiloid

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL - boli care pot cauza sdr. miopatic n n q q q Miopatii toxic/medicamentose: alcool, medicamente Miozite infecţioase bacterii: Stafilococ, Streptococ, Clostridium perfringens, Bb viruşi: coxsackie, gripal, citomegalic, E-B VHB HTLV-1, HIV paraziţi: Trichinella, Toxocara, Toxoplasma Boli endocrine: hipotiroidia, B. Addison, hipokaliemia Boli neuromusculare distrofii musculare: distrofia Duchenne. distrofia Becker boli ale joncţiunii N-M: miastenia gravis, S. Eaton-Lambert boli de denervare: scleroza laterală amiotrofică Miopatii metabolice: boala de stocaj a glicogenului (mio-fosforilaza) anomalii ale metab. lipidic ( carnitin-palmitoil-transferaza) malabsorbţia lipidelor ( vitamina D, vitamina E) Rabdomioliza: efort fizic excesiv, status epilepticus, sindrom de strivire Alte boli: Polimialgia reumatică Neuromiopatia carcinomatoasă Sarcoidoza Insuficienţa de organ: uremia, insuficienţa hepatică

MIOPATIA INFECTIOASA * Miopatie severa, rezistenta la tratament testare HIV Trichineloza- afectare oculara Borelia Burgdorferi coloratie argint Dieterle

TRATAMENT q Miopatii responsive la corticoterapie Prednison: 1 -2 mg/Kg/zi q. Miopatii q Miopatii refractare la corticoterapie MTX (5 -15 mg oral) Imuran (2 -3 mg/kg/zi) Ciclofosfamidă(pulsuri) refractare la corticoterapie şi imunosupresie Hidroxiclorochină Ciclosporină IGIV ( Octagam: 2 g/kg/lună, 3 luni ) Terapia anti-TNF (? ? ? ) Plasmafereză, limfafereză, iradiere totală

EVENIMENTE IMUNOLOGICE IMPLICATE ÎN PATOGENIA MIOPATIILOR INFLAMATOARE - modulare mediată prin IGIV - n n n Interferenţa cu moleculele costimulatoare Modularea producţiei de Ac şi neutralizarea lor prin Ac anti-idiotip Inhibarea activării C şi a formării complexului de atac al complementului n n n Modularea citokinelor şi chemochinelor pro şi antiinflamatoare Modularea moleculelor de adeziune Modularea receptorilor Fc de pe suprafaţa Ma şi a altor celule efectoare ØDalakas MC, Intravenous immunoglobulin in Autoimmune neuromuscular Diseases. JAMA, 2004, 291: 2367 -2375

TRATAMENTUL SINDROMULUI ANTI-SINTETAZA ASOCIAT CU BPI Tratament Boala medie sau moderata Boala severa Recadere Medicamente CS sistemic+ Imunosupresoare AZA, MTX, Ciclosporina, Tacrolimus, Micofenolat mofetil Ciclofosfamida RTX ØVandenbroucke E, Grutters JC, Altenburg J et al Rituximab in life thretening anti synthetase syndrome Rheumatol Int 2009; 29 (12) 1499 -502 ØBall EM, Savage EM, Pendleton A, refractory anti-synthetase syndrome treated with Rituximab, Rheumatology (Oxford) 2010; 49 (5): 1013