Mikrodelesyon Sendromlar Prenatal Tarama Prof Dr Sermet Saol

Mikrodelesyon Sendromları Prenatal Tarama. Prof Dr. Sermet Sağol EÜTF Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

2003, Array CGH < 1 Kb Sequencing (genome-exome) 1 bp FISH, MLPA Sequencing 1990, FISH > 50 Kb MLPA q. PCR Microarray CGH 1966 -1968, Tr 21 1970 -1975, G- Banding 5 -10 milyon bp Karyotip 6 milyar baz çifti (Kromozom 50 -250 milyon bp) 25. 000 -27. 000 gen

Karyotip normal saptanan olgularda array-CGH sonuçları ( Klinik önemi olan CNV %75 < 10 Mb) Gerçek oran ? USG Yapısal Anomali Fiorentino % 6. 1 Rosenfeld /Shaffer % 6. 6 Schwartz % 5. 7 NICHD % 6. 0 Normal USG 95% CI Anne Yaşı N=1966 34 ( % 1. 7 ) 1. 2 – 2. 4 Pozitif Tarama N=729 12 ( %1. 6 ) 0. 9 – 2. 9 Wapner RJ, N Engl J Med 2012.

2015 Array-CGH ve NGS

Mikrodelesyon ve Mikroduplikasyon Sendromları 3 1 8 2015 9 0 Mikrodelesyon (211) veya mikroduplikasyon (79) sendromu. % 1. 2 fetus / yenidoğan. ( neurodevelopmental ve ciddi özürlülük).

Mikrodelesyon Sendromları Fenotip • • • • 1980 Zihinsel engelli ( %1 -3) Otizm ( 1 /45) Motor mental gelişimde gecikme Epilepsi Şizofreni Hipotoni İUGR Makrosefali, Mikrosefali Kraniosinostozis Ventrikülomegali Korpus kallosum agenezi DWM KPK Genotip 2000 • Katarak • Kardiyak malformasyonlar – TOF – İnterrupted aortik ark – Truncus arteriozus • Dismorfik görünüm • Polidaktili, sindaktili • Yarık damak/dudak • Timus hipoplazisi • Polihidroamnios • Pes ekinovarus • Hipertelörizm • Hipokalsemi

Sık karşılan mikrodelesyonlar 2, 6 Mb 6 Mb 5. 1 Mb 3. 8 Mb 4. 2 Mb 7. 9 Mb • 22 q 11. 2 /Di. George • • 1 p 36 deletion Angelman Prader-Willi Cri-du-chat cf. DNA-2013 Kardiyak anomaliler Ultrasonda gözden kaçabilir

Sendromik Olmayan Mikro Delesyon /Duplikasyon 16 p 11. 2 Otizm 0. 55 Mb 1 q 21. 1 ID, mikrosefali, kardiyak anomali, katarak 0. 8 Mb 16 p 13. 11 Otizm, ID, ve şizofreni 0. 8 Mb

100. 000 canlı doğumda sıklık 140 120 100 80 60 40 20 t uch a Cr i-d an ge An -W er lm illi A Pr ad le De 36 1 p SM tio n X ile Fr ag 3 T 1 8 T 1 is ro s Fib ic st Cy 22 q 1 1. 2 De le T 2 tio n 1 0 Nussbaum et al 2007. Thompson and Thompson Genetics in Medicine. http: //www. genetests. org. http: //ncbi. nlm. nih. gov

Mikrodelesyonlar Genç anne gebeliklerinde Down sendromundan daha sık. 1/250 Down Sendromu 1/500 Mikrodelesyon 1/1000 Maternal Age 1/2000 20 22 24 26 1 Snijders, 28 30 32 34 et al. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 167– 170. prevalence using higher end of published ranges from Gross et. al. , Prenatal Diagnosis 2011. . 2 Combined

cf. DNA Tarama Testlerinde Mikrodelesyonların taranması • • Prevalans çok düşük – Yanlış pozitiflik yüksek – PPV düşük Klinik validasyon çalışmaları yetersiz. Klavuzlarda öneri yok. Aile bilgilendirmesi önemli ! – Del/dupl farklı özellikleri – Maternal delesyon • • • Yapısal olarak normal gebeliklerin %1 -1. 7’sinde klinik anlamı olan mikro del/dupl mevcut. Sıklık maternal yaştan bağımsız. Kümülatif sıklık; 5 en sık microdelesyon sendromu 1/1000 cf. DNA testler sonucu daha az gebeye invaziv girişim ve a. CGH uygulanmakta. Erken tanı ve tedavi mortalite/morbiditeyi azaltacaktır. Bu sorunları yakalamak için tarama yapılmalı.

Sık karşılan Trizomi ve Mikrodelesyonların (35 yaşındaki gebede sıklık değerlendirilmiştir. ) Yanlış pozitif oranı % 0. 1 PPV

175 393 olgu , 2013 -2014, Mikrodelesyon , 55 % 0. 03 32 DG Sendr % 0, 02. Doğrulanan 23 olgu 9 Fetal, 14 Maternal ve fetal komponent

v 21. 948 gebe v % 0. 43, 95 test pozitif v Diagnostik test 61 ( % 64. 2) v 11 ( %18) doğrulanmış gerçek pozitif v % 82 (n: 50) yanlış pozitif, v PPV % 18.

DG sendromu cf. DNA tarama testleri klinik çalışmalar

469 maternal plazma (Next-generation Aneuploidy Test, SNPs algoritm) 6 mikrodelesyon pozitif, (3 olgu 22 q 11. 2 deletions, 2 olgu 5 p deletions, 1 olgu 1 p 36 deletion), 352 normal gebelik, 111 artificial DNA mixtures (Plasm. Arts). 352 normal gebe plazma örneği %6. 4 (23) kalite kontrolu negatif yanıt yok

• 3. 5 milyon okuma, 56 /78 sensitivite % 71. 8 • 10 milyon okuma, ( > 1 Mb ), 69 / 73 sensitivite % 94. 5 § Yanlış pozitif % 3. 8 § 55 yanlış pozitif olgunun, 35’inde delesyon/duplikasyon maternal genomdan kaynaklanmakta. PNAS, 2015

117 olgu (CMA mevcut), cf. DNA ( MPS ) mikrodelesyon taraması uygulanmış. 99 negatif (CNVs<1 Mb veya CNVs yok) NIPT 4 yanlış pozitif 18 CMA pozitif (CNVs≥ 1 Mb) 11 CNVs > 5 MB 10 olgu NIPT pozitif, sensitivite % 90. 9 7 CNVs < 5 MB 1 olgu NIPT pozitif, sensitivite %14 Yanlış negatif 7 olgu Yanlış pozitif % 5

7 Mbp üstü ve 7 Mbp altı CNV (Wolf-Hirschhorn , Di. George , Prader-Willi/Angelman , cri du chat ) saptamada etkin. % 3. 4

2013 -2015, cf. DNA pozif 121 olgu (101 Pozitif, 20 rapor edilemeyen) Mikrodelesyon 9 pozitif, 7 rapor edilemeyen 12 tanısal test, (9 a. CGH) 1 olgu 45 X. PPV %0

45 X

Standart NIPT test ile 6 Mb’ dan büyük CNV % 83 ( 15 / 18 ) 6 Mb’den küçük CNV % 20 ( 2 / 10 ) Okuma derinliği artarsa 29 / 31 ( 3 maternal ). Sensitivite: Fetal fraksiyon CNV büyüklüğü Maternal genom Okuma derinliği 10 Mb 3 Mb Fetal Fraksiyon