METHODOLOGIE EN ADDICTOVIGILANCE Jolle MICALLEF CEIPAddictovigilance PACACorse Service

METHODOLOGIE EN ADDICTOVIGILANCE Joëlle MICALLEF CEIP-Addictovigilance PACA-Corse Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille Institut de Neurosciences Timone, PIICI, Aix Marseille Université http: //www. addictovigilance. fr Atelier Pharmacologie – DESC PCET, Nantes, 25 novembre 2015

LE CONTEXTE ADDICTOVIGILANCE a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage détourné et de pharmacodépendance (art R. 5132 -97) liés à la prise de substances psychoactives (naturelles, synthétiques, ou médicamenteuses) Stimulants Amphétamines Cocaine… « Ecstasy» « Dépresseurs » Hypnotiques Anxiolytiques Opiacés PCP Hallucinogènes (Cannabis, LSD, …)

De l’USAGE à la DEPENDANCE PERCEPTION DE PLAISIR ETAT DE DEPENDANCE ABSTINENCE (DOULEUR PHYSIQUE ET PSYCHIQUE) ENVIE IRREPRESSIBLE DE REPRENDRE LA SUBSTANCE PERTE DE CONTRÔLE et MAINTIEN DE L’USAGE MALGRE DES CONSEQUENCES MEDICALES ET SOCIALES (SOUFFRANCE POUR LE SUJET ET L’ENTOURAGE)

LES SUBSTANCES UTILISEES SE RENOUVELLENT IMPORTANCE d’UNE VEILLE SANITAIRE ET D’UNE VIGILANCE SPECIFIQUE : ADDICTOVIGILANCE

DIFFERENTES APPROCHES EN ADDICTOVIGILANCE IDENTIFICATION DU RISQUE ADDICTOGENE DONNEES DE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIE FONDAMENTALE ET CLINIQUE

Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème ECDD, septembre 1994) • • • 1. Substance identification – A. International Nonproprietary Name (INN) – B. Chemical Abstract Service (CAS) Registry number – C. Other Names – D. Trade Names – E. Identification Characteristics – F. WHO review History 2. Chemistry – A. Chemical name. IUPAC Name. CA Name – B. Chemical structure – C. Stereoisomers 3. General Pharmacology (Psychoactive properties, other properties) 4. Toxicology – including adverse reactions in Man 5. Pharmacokinetics 6. Dependance and abuse – A. Preclinical studies – B. Clinical studies

Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème ECDD, septembre 1994) • • 7. Epidemiology of Drug and abuse with an estimate of the abuse potential 8. Nature and Magnitude of Public Health problems 9. National Control 10. Therapeutic and Industrial use 11. Production, consumption and International Trade 12. Illicit Manufacture, illicit traffic and related information (criminal use) 13. Abstract and bibliography 14. Miscellaneous Case reports Exemples d’analyse selon cette grille dans les CR du comité OMS de la pharmacodépendance

PHARMACODYNAMIE Regis Bordet, DESC Pharmacologie, Nantes 2014

ETUDES IN VITRO et IN VIVO Etudes de binding (affinité, Ki…. ), fonctionnelle (courbe dose réponse) : profil agoniste (entier, partiel), antagoniste (compétitif, non compétitif. . ) Voie finale commune: circuit de la récompense et du plaisr (la voie mesolimbique) : pouvoir renforçant Elevation du taux de dopamine dans le noyau accumbens

Apport de l’Imagerie • Taux d’occupation des transporteurs à la dopamine sous bupropion < à celui de la cocaïne (65 à 75%) [Wilcox et al, 2002 ; Logan et al, 1997] • Durée d’occupation plus longue (24 h)

ETUDES DE TOXICITE Utilisation de doses élevées Evaluation de la Neurotoxicité

Les effets somatiques drogues et des substances psychoactives médicamenteuses abusées - Vascularite auto-immune et levamisole (Eiden et al, J psychoactive drugs 2014) - IDM ou accident vasculaire cérébral par cocaïne…mais aussi après prise de THC (Wolff et al, Stroke 2011) - Atteinte visuelle avec altération non régressive de la vision fovéale (scotome central) et prise des « poppers » (Vignal-Clermont et al, N Engl J Med. 2010) - Cystite amicrobienne, une hydronéphrose bilatérale une consommation chronique de kétamine (Chu PS Hong Kong Med J. 2011)

PHARMACOCINETIQUE – Demi-vie - Lipophilie – Métabolites actifs – Voies administrations (IV)

Voies d’administrations et pharmacodynamie… Quelles voies pour quels effets ?

MODELES ANIMAUX Exemple de 3 modèles : - Discrimination : quel EFFET « SUBJECTIF » ? - Préférence de place «conditionnée» : « PLAISIR » avec cette substance ? - Auto-administration : «RECHERCHE cette substance pour RETROUVER PLAISIR» : CRAVING

Etude d’auto-administration – Modèles de conditionnement opérant avec appui levier pour l’obtention de nourriture – Les produits sont utilisés comme renforcement positif à la place de la nourriture dans le but de maintenir un comportement de recherche de drogue Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003

Test de Préférence de place conditionnée – Association de la consommation d’une substance et sa présence dans un lieu particulier – Augmentation du temps passé dans le compartiment associé à la drogue (effet plaisant) J 1 -J 2 J 3 -J 5 -J 7 -J 9 J 4 -J 6 -J 8 -J 10 J 11 Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003

Etudes de discrimination – Evaluation de la dépendance psychique – Procédure de conditionnement avec 2 leviers • Drogue de référence : appui sur un levier déterminé • E placebo : appui sur un autre levier – Si la molécule testée induit un comportement identique à la drogue de référence Généralisation Etudes de sevrage – Démasquer la dépendance physique – Sevrage spontané (arrêt brutal) ou précipité (antagoniste) – Grilles comportementales Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003

LES ESSAIS CLINIQUES Détecter/Repérer des symptômes évocateurs

LES ESSAIS CLINIQUES PREGABALINE

LES ETUDES CLINIQUES SPECIFIQUES EVALUATION DU POTENTIEL D’ABUS CHEZ l’HOMME

Schoedel & Sellers, CPT 2008

Schoedel & Sellers, CPT 2008

MODELES EXPERIMENTAUX ?

Modèles expérimentaux animaux : deux écueils opposés à éviter : - Croire que les modèles prédisent à 100% le risque clinique ( « pas de faux positif, pas de faux négatif » ) - Croire que les modèles expérimentaux ne servent à rien, ne prédisent rien Oser évaluer la « psychoactivité » d’une substance chez l’Animal ? (a-t-il un « psychisme » ? ) ? N’évalue-t-on pas plutôt des effets somatiques ressentis par l’Animal plutôt que des effets « psychiques » ? Peut-on dire que le « plaisir » d’un animal n’est lié qu’à la seule augmentation de dopamine dans le N. accumbens ? « Sigmund Freud n’a pas évalué la cocaïne chez le singe ! (mais sur lui !)» Michel Mallaret, Seminaire CEIP-Addictovigilance - Bordeaux 2014

Modèles expérimentaux chez l’Homme : trois écueils à éviter : - Croire que les modèles prédisent à 100% le risque clinique ( « pas de faux positif, pas de faux négatif » ) - Croire que les modèles expérimentaux correspondent forcément à la « vraie vie » - Croire que l’évaluation est une démonstration définitive, un jour donné Michel Mallaret, Seminaire CEIP-Addictovigilance - Bordeaux 2014

2 CIRCONSTANCES DIFFÉRENTES POUR CES MODÈLES

1. Modèles expérimentaux a priori : Une substance a-t-elle un potentiel d’abus ? -------------------------------2. Modèles expérimentaux a posteriori : Une substance supposée sans risque est abusée : «confirmation» par modèles ? Pourquoi ? (plausibilité biologique – mecanistique) - Efavirenz (effets indésirables. Cas d’abus. «Efavirenz has LSD-like properties» ; interaction avec récepteur 5 HT 2 A. Mêmes effets comportementaux que LSD chez l’Animal. Gatch et coll. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2373 -84) Lévamisole (L. ) antiparasitaire «produit de coupe» Présent (>80%) dans poudre de cocaïne : Effets psychoactif de L. ou son métabolite ? Michel Mallaret, Seminaire CEIP-Addictovigilance - Bordeaux 2014

LES ETUDES OBSERVATIONNELLES PROSPECTIVES – RETROSPECTIVES – TRANSVERSALES Jouanjus E, Gibaja V, Kahn JP, Haramburu F, Daveluy A. Signal identification in addictovigilance: the functioning of the French system. Therapie. 2015 Mar-Apr; 70(2): 113 -31.

DÉTOURNEMENT DE MÉDICAMENTS : médicaments et addiction : potentiel de détournement et méthodes de surveillance du détournement des médicaments ? Joëlle MICALLEF CEIP-Addictovigilance PACA-Corse Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille http: //www. observation-pharmacodependance. org Atelier Pharmacologie – DESC PCET, Paris, 18 mai 2015

CONCLUSION Méthodologie en Addictovigilance : Démarche d’évaluation et d’expertise pharmacologique utilisant différentes approches combinées pour évaluer de façon globale et intégrée le potentiel d’abus et de dépendance des produits