Methoden zur Umweltrisikomodellierung Identifizierung und Priorisierung von kritischen

Methoden zur Umweltrisikomodellierung: Identifizierung und Priorisierung von kritischen Humanarzneimittel. Wirkstoffen ////// Dr. Reinhard Länge Bayer AG, Ökotoxikologie Projektkoordinator IPIE 3. Kongress Spurenstoffe in der aquatischen Umwelt, Heidelberg 22. 11. 2018 1 /// Bayer 16: 9 Template /// November 2017

Inhalt Hintergrund Priorisierungsmodelle für Humanarzneimittel i. Pi. E Projekt: Ziele und erste Ergebnisse Anwendungsbereiche 2 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

Hintergrund Umweltrisikobewertung von Humanarzneimitteln sind seit 2006 in Zulassungsverfahren in der EU etabliert Viele Wirkstoffe aus der Zeit vor 2006 wurden nicht bewertet Genaue Zahlen zu den bisher nicht bewerteten Stoffen liegen nicht vor, da die Anwendungen und Zulassungen deutlichen Unterschieden in den Mitgliedsländern unterliegen Beispiel GB: Von den 350 meistverkauften Arzneimitteln waren 71 durch eine Umweltrisikobewertung gegangen Nur ein Bruchteil der Wirkstoffe dürften ein kritisches Umweltpotenzial haben Eine detaillierte Prüfung aller nicht bewerteter Wirkstoffe erscheint aus wissenschaftlichen wie ökonomischen Gründen nicht sinnvoll Um Hinweise auf wirklich kritische Stoffe zu erhalten, müsste ein Priorisierungsprozess etabliert werden 3 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

Priorisierungsmodelle für die Umweltrisikobewertung von Humanarzneimitteln Erste Ergebnisse aus einem Forschungsprojekt „i. Pi. E“ 1 i. Pi. E (= Intelligence led Assessment of Pharmaceuticals in the Environment) ist ein Projekt unter dem IMI Programm (Innovative Medicines Initiative) der EU Kommission und der europäischen Pharma. Herstellerverbands EFPIA Verschiedene Priorisierungsmodelle und –verfahren (76 aus 24 Ländern) wurden aus der Literatur analysiert Priorisierungsansätze in drei verschiedenen Gruppen aufzuteilen: Expositionsbasiert, wirkungsbasiert und risikobasiert Expositionsbasiert erfasst eher hochvolumige Stoffe, wirkungsbasiert eher hochpotente; nur risikobasierte Priorisierung kann ein realistisches Bild kritischer Stoffe bieten, die Schwierigkeit ist aber eine gute Prädiktion der Wirkung gegenüber dem Vorkommen, Validierung durch entsprechend Monitoring-Daten und der experimentellen Prüfung von Effektvorhersagen und entsprechenden QSARs fehlen meist 1 4 This work has received support from the EU/EFPIA Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking (i. Pi. E grant n° 115735), http: //i-pie. org/ /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

i. Pi. E Datenbank Die Informationen, die zur Ökotoxikologie und zum Umweltverhalten in einer Datenbank erfasst wurden, sind teilweise öffentlich zugänglich „i. Pi. Esum“ https: //ipiesum. eu/ 5 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

Expositionsmodell e. PIE Aus: Oldenkamp et al. , Environmental Science and Technology, Oct 2018 Überbick über die Literatur-Studien die für die Validierung herangezogen wurden, aus Burns et al. (A), Ruff et al. (B) and Munz et al. (C). 6 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018 Modellierte Konzentrationen vs. gemessene, unterschieden nach Daten von Burns et al. unter jährlichen mittleren Abflussbedingungen (A), Ruff et al. , (B), Munz et al. , beide niedrigste monatliche Durchschnittsabflüsse (C), und für alle Studien kombiniert (D). Durchgezogene Linie repräsentiert 1: 1 Beziehung; punktierte Linien repräsentieren 1: 10 und 10: 1 Verhältnisse

Pharmakologische Zielstrukturen in Umweltorganismen Die Konservierung von Zielstrukturen für pharmakologische Wirkungen in Umweltorganismen kann für die Abschätzung von ökotoxikologischen Wirkungen helfen „Eco. Drug“ Beispiel: Konservierung des CDK 4 Targets [Cyclin abhängige Kinasen, die für die Krebsentstehung eine Rolle spielen] in Fischen http: //www. ecodrug. org// 7 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

Effektmodellierung QSAR basierte Wirkungsmodelle für chronische Wirkungen konnten bislang nicht entwickelt werden, da die Datenbasis aus den verschieden Wirkstoff- bzw. chemischen Gruppen zu klein war Bei der Modellierung von Wirkungen auf Fischen wurde auf den Arbeiten von Huggett et al. und Schreiber et al zurückgeriffen: „Fisch Plasma Modell“ In diesem Modell wird postuliert, dass es eine Beziehung zwischen der humantherapeutischen Dosis (gemessen als Konzentration im Blutplasma) und der Dosis, die Effekte beim Fisch auslösen, gibt Es wird hierbei ein Wirkungsverhältnis zwischen human-therapeutischer Plasmadosis (die üblicherweise bekannt ist) in das Verhältnis gesetzt zu einer modellierten Plasmakonzentration beim Fisch, die einer PEC/MEC entsprechen würde ER von ≤ 1 bedeutet hierbei, dass die Dosis, die beim Menschen eine therapeutische Wirkung hat, auch im Fisch erreicht wird; daher liegt ein Hinweis vor, dass ein adverser Effekt ausgelöst werden könnte Dieses Modell wurde weiterentwickelt und mit einigen Studien überprüft, die Ergebnisse liegen allerdings noch nicht publiziert vor. 8 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

Einsatzmöglichkeiten von i. Pi. E Modellen Ein Szenarium ist die Priorisierung einer Vielzahl von Wirkstoffen, die aufgrund fehlender Informationen zu Umweltverhalten und –wirkung bislang nicht bewertet werden konnten Hilfreich z. B. im Rahmen des eingeleiteten Spurenstoffdialogs des Bundesministeriums für Umwelt zu Etablierung einer gemeinsamen Plattform, in der man die möglichen kritischen Arzneimittelwirkstoffe im Hinblick auf Umweltrisiken identifiziert und Datenlücken schließt Im regionalen oder kommunalen Kontext könnten Maßnahmen im Management von Wasserreinhaltung und Abwasserentsorgung auf Basis der Expositions- und Ausbreitungsmodelle kritischer Arzneimittelwirkstoffe getroffen werden Die etablierte i. PIE-Datenbank ist eine gute Grundlage, um die Information über vorhandene Umweltdaten zu den Arzneimittelwirkstoffen transparenter zu machen; an einer nachhaltigen Lösung für den Betrieb der Software wird gearbeitet Für die forschenden Pharmaunternehmen können die Ergebnisse aus dem i. PIE-Projekt genutzt werden, um frühzeitig mögliche Umweltrisiken von Entwicklungskandidaten zu erkennen 9 /// 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018

Vielen Dank ////// Haben Sie Fragen? 10 /// Bayer 16: 9 Template /// November 2017

i. Pi. E Improved prediction of the potential environmental risk of pharmaceutical substances Benefit: New tools for ecotoxicological risk prediction Objectives § Develop a validated methodology, based on scientific information about drug properties, to assist in the prediction of environmental hazards of APIs • Merck Sharp & Dohme, Corp, US • Bristol-Myers Squibb, US • • Eli Lilly & Company Ltd Pfizer Ltd Glaxo. Smith. Kline R&D Ltd University of York University of Exeter Liverpool University Lhasa Ltd § Recommend criteria to prioritize the large number of yet-to-be-evaluated APIs in future risk assessment program • Astra. Zeneca AB • Stichting Katholieke Universiteit Nijmegen • Teva Pharmaceuticals Europe B. V. • Janssen Pharmaceutica NV • Sanofi-Aventis R&D • Bayer AG • Boehringer Ingelheim Int’l Gmb. H • Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung Gmb. H • ECT Oekotoxikologie Gmb. H • Umweltbundesamt • Molecular Networks Gmb. H § Support early development of APIs with prediction of potential environmental concerns • F. Hoffmann-La Roche Ltd • Novartis Pharma AG • Fundació Institut Mar d'investigacions Mediques • Synapse Research Management Partners S. L • Universitat Pompeu Fabra Total Budget: Start Date – End Date: 11 3. Spuernstoffkongress/// Heidelberg, 20 -21 November 2018 10, 297, 557 € 01/01/2015 – 30/06/2019