Metabolismus alkoholu a jeho vliv na lovka Tom

Metabolismus alkoholu a jeho vliv na člověka Tomáš Zima Praha 15. března 2011

Preference alkoholických nápojů v Evropě

Vzestup konzumace alkoholu l Německo, Holandsko 1950 -1990 4 x Československo - ČR 1953 3. 1 l per capita 1982 8. 9 l per capita 1999 9. 9 l per capita 2002 10. 2 l per capita 2005 9. 8 l per capita 2010 cca 10 l per capita

Spotřeba alkoholu u dospělých 2007 – data EU

Metabolismus etanolu v hepatocytu

Metabolismus etanolu Každý systém se spolupodílí na toxickém účinku Alkohol dehydrogenasa l MEOS l Katalasa l Neoxidativní metabolismus l

Metabolismus etanolu základní mechanismy Odlišná rychlost mezi pohlavími l Oxidace etanolu l – 92 -96 % ADH • Není inducibilní • Nasycení enzymu při koncentraci 1 %o – 2 -6 % MEOS • Inducibilní • Při chronickém abúsu indukce až na 30%

Metabolismus etanolu Alkohol dehydrogenasa – – – – – l Dimerický protein, 2 aktivní místa Třídy I-V Geny ADH 1 -7 Proteiny – α β γ μ σ χ Chromosom 4 U primátů neinducibilní Pohlavní rozdíl v aktivitě Vyskytuje se ve všech tkáních Význam pro oxidaci Et. OH v GIT MEOS - CYP 2 E 1 – Inducibilní systém

Metabolické změny I Via přímý účinek etanolu Alterace membrán l Malnutrice l Via oxidace ADH a Al. DH Zvýšení NADH l Změny redoxního prostředí l

Oxidace ADH a Al. DH l Zvýšení – Laktát – Kyselina močová – Ketolátky l Snížení – Glukoneogeneza – Citrátový cyklus – Glukuronidace Acidóza l Oxidační stres l syntéza kolagenu syntéza lipidů

Metabolické změny II Via acetaldehyd Toxické a reaktivní sloučeniny l Vazba na proteiny a DNA l Narušení mitochondriálního transportu elektronů l Tvorba antigenních aduktů l

Acetaldehyd l Imunologické změny a stimulace l Indukce syntézy kolagenu fibróza l Oxidační stres l Změny proteinů a DNA l Inhibice reparace DNA kancerogeneze l Porušení mikrotubulů

Metabolické změny III Via MEOS Aktivace hepatotoxinů a kancerogenů l Změny oxidace – retinol, aceton, léky, etc. l Ztráty energie l Zvýšení beta-oxidace a esterifikace mastných kyselin l

MEOS l Perivenulární hypoxie l Deficit retinolu l Kancerogeneze l Oxidační stres nekróza fibróza

Poškození jater a rizikové faktory pro jeho vznik l Steatóza – cirhóza – hepatocelulární karcinom l l l l Množství a typ alkoholického nápoje Způsob pití – denní - kvartální Kouření Malnutrice Hepatitida C Ženy Genetická výbava

Základní mechanismy poškození jater při abúsu alkoholu l l l Centrilobulární hypoxie Infiltrace neutrofily a aktivace IL-8 a leukotrienu B 4 Infiltrace a aktivace buněk zánětlivé reakce Tvorba antigenních aduktů Genetické faktory

Enzymový polymorfismus l ADH 2*2 – Asociováno s malou spotřebou alkoholu – Nižší riziko vzniku jaterní cirhózy (některé práce neprokazují) l ADH 3*2 – Chronická jaterní onemocnění l ALDH 2*2 – homozygoti – Rozvoj flush l ALDH 2*1, 2 a ADH 1 C*1 – Silně rizikový faktor pro vznika nádoru horní části GIT a kolorekta l P 4502 E 1 c 2 alela – Vyšší prevalence u jaterních alkoholových onemocnění

Další významné působení alkoholu a rozvoj nemocí I l l Rozvoj hypertenze – Odhady hovoří až o 10 % hyperteneze vyvolané alkoholem Alkohol snižuje incidenci kardiovaskulárních nemocí při „mírné nebo bezpečné konzumaci“ Vztah dávky etanolu a kardiovaskulárního rizika má tvar J – dnes již neplatí Těžký abúsus > 300 g/týden • Riziko CMP je 4 x vyšší než u abstinentů

Kardiovaskulární riziko Závislost množství etanolu a kardiovaskulárního rizika 1. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 g Et. OH/d

Možné mechanismy protekce kardiovaskulárního systému l Změna lipidového spektra krve l Antitrombotický účinek l Pozitivní změny metabolismu glukózy a insulinu

Další významné působení alkoholu a rozvoj nemocí II Poškození CNS l Podíl na vzniku osteoporózy l Poškození pankreatu l Fetální alkoholový syndrom – 1. 3 živě narozených dětí na 1000 dětí – Různý stupeň poškození plodu l • Hypotrofie plodu • Poruchy intelektu l Myopatie a kardiomyopatie

Alkohol a riziko maligního bujení l Horní gastrointestinální trakt – 80 -90% rizikový faktor alkohol a kouření l Játra – vznik cirhózy a následně ca l Prsa – kontroversní údaje l Kolorektum – WHO koncensus konference - více než 20 g Et. OH/denně zvyšuje riziko (více muži)

Alkohol - přícina úmrtí mladých osob (15 -29 let) svět – 5%, muži - Evropa 25% východní Evropa 33%

OXIDATIVE STRESS AND ETHANOL METABOLISM

Změny n. NOS v mozku potkana Snížená aktivita (42. 3 -65. 6%, p<0. 001) v neuronech a vláknech - Cerebelární cortex - superior colliculus (stratum griseum superficiale a intermedium) l Může se spolupodílet na okulomotorické a motorické dyskoordinaci vyvolané abusem alkoholu l Zima et al.

Řez – superior colliculus Kontroly Působení alkoholu

NADPH-diaphorasa positivní neurony – stratum griseum superficiale Kontroly Působení alkoholu

Celková antioxidační kapacita vybraných nápojů

Kandidátní geny ve vztahu k jaternímu alkoholovému poškození Mechanismus l Alkoholová toxicita l ROS l Imunitní odpověď/ zánět Aktivace stelátových buněk l Kolagen - syntéza /degradace l Kandidátní geny l ADH, Al. DH, CYP 2 E 1 l CYP 2 E 1, GST, MPO, Mn. SOD l TNFα, INFγ, IL-10, IL 1β, CD 14 TGFβ, leptin, CTGF, angiotensinogen l TIMP-1, MMP-3, 9 l

Hlavní dráhy signální transdukce při poškození organismu alkoholem Zima 2005

Laboratorní průkaz abúzu alkoholu GGT l AST/ALT poměr. l mean erythrocytes corpuscular volume (MCV) – střední objem erytrocytu sensitivita 27 -52% specificita 85 -90% l l CDT Velmi senzitivní a specifický marker • poločas - 12 dní cut-off : 2. 5% – 3%

Nové markery abúzu alkoholu CDT – karbohydrátdeficientní transferin l Enzymatické systémy l fosfatidylcholin hydroperoxid (PCOOH) l Metabolity etanolu - etylestery mastných kyselin - ethyl glucuronid - fosfatidyl ethanol - ethyl sulfat

Rychlost metabolismu alkoholu – Distribuční prostor etanolu 70% hmotnosti muž - 60% žena l Doba resorpce závislost – Vliv habitu – obsah žaludku (čím menší naplnění žaludku, tím je rychlejší resorpce) – Při průměrně naplněném žaludku doba resorpce trvá asi 1, 5 hod l Vstřebávání etanolu do krve (koncentrované nápoje) – nalačno do 30 minut – při lehké náplni žaludku do 60 ti minut, – při vydatné náplni žaludku do 90 ti minut

Výpočet koncentrace etanolu l Pokles hladiny alkoholu v krvi za 1 hod zdravý člověk 0, 12 až 0, 20 g. kg-1 – Při koncentraci alkoholu v krvi nad 2 g. kg-1 až 0, 24 g. kg-1. – Neovlivňuje - fyzická námaha, farmaka, kofein či jiné tzv. „zázračné pilulky“. l Vzorec Množství etanolu (g) Hmotnost (kg) x 0. 68 (ženy x 0. 55)

Odpovědná konzumace alkoholu? ? !! Neexistuje ? ? !! l Pouze malá dávka cca 20 -30 g denně u dospělého zdravého člověka snad nevyvolá poškození organismu l Pro řízení vozidla dávka vyšší než 0. 2%o (g/l) vyvolává snížení rozpoznávacích schopností a prodloužení reakční doby, toto se zhoršuje s výší dávky l

Si nimium bibis, non diu eris in vivis. Walthers Compendium