METABOLISMUL SI IMPORTANTA CORPILOR CETONICI Importanta energetic a

METABOLISMUL SI IMPORTANTA CORPILOR CETONICI

Importanta energetică a corpilor cetonici Corpii cetonici reprezentati Țesuturile periferice pot de: primi pe cale sanguină acetoacetat, acetoacetatul si β β-hidroxibutirat (3 hidroxibutiratul ce pot fi hidroxibutirat) transformati la rândul lor în acetona pot fi produsi în acetil-Co. A, ca substrat ficat din oxidarea acizilor pentru ciclul acizilor grasi, respectiv din acetiltricarboxilici (ATC). Co. A Țesuturile extrahepatice precum muschiul scheletic, miocardul, rinichiul si creierul utilizează corpii cetonici pentru nevoile energetice, atunci când nivelul lor este crescut (perioade à jeun prelungite), economisind glucoza.

CORPII CETONICI BETA- OXIDAREA AG (FICAT) CANTITATE MARE DE -ACETOACETAT -3 -OH- BUTIRAT ACETOACETATUL PRIN DECARBOXILARE: ACETONA CORPII CETONICI: ACETOACETAT 3 -OH- BUTIRAT ACETONA

Corpii cetonici si utilizarea lor de catre tesuturi

CETOGENEZA Nivelul crescut de acizi grași liberi la nivel hepatic determină un nivel crescut de acetil -Co. A ce stimulează piruvat-carboxilaza, ducând la formare de oxalacetat (OAA), ce poate fi utilizat pentru gluconeogeneză. Excesul de acetil-Co. A este transformat în corpi cetonici.

Etapele cetogenezei 1. Sinteza de 3 -hidroxi-3 -metil-glutaril (HMG)-Co. A Prezentă doar în ficat, la nivelul mitocondriilor. Are loc combinarea unei molecule de acetil-Co. A cu acetoacetil. Co. A, rezultând HMG-Co. A Acest produs este și un intermediar important în sinteza colesterolului, însă căile de sinteză ale colesterolului și a corpilor cetonici sunt separate prin localizarea în celulă (citosol versus mitocondrie) si condițiile intracelulare (prezența acizilor grași liberi versus colesterol liber).

SINTEZA CORPILOR CETONICI = CETOGENEZA in mitocondriile din ficat 2 molecule de acetil Co. A se condenseaza pt a forma acetoacetil Co. A. Enzima – tiolaza. 2 Acetil Co. A Acetoacetil. Co. A

CETOGENEZA Acetoacetil Co. A reactioneaza cu acetil Co. A si apa rezultand 3 hidroxi-3 -metilglutaril Co. A (HMG-Co. A) si Co. A. Enzima: HMG-Co. A sintaza(2). ACETOACETIL-Co. A 3 -OH- 3 -metilglutaril-Co. A

2. Sinteza corpilor cetonici Prin clivarea HMG-Co. A rezultă acetil-Co. A și acetoacetat. Din acetoacetat poate rezulta 3 -hidroxibutirat (prin reducere, cu NADH) sau acetonă (prin decarboxilare). Acetona nu este metabolizată și fiind un compus volatil, este eliminată prin respiratie Raportul între acetoacetat și 3 -hidroxibutirat este determinat de proporția între NAD+ și NADH. De asemenea, în timpul cetogenezei se generează Co. A liberă, ce permite continuarea procesului de oxidare a acizilor grași, ce face ca raportul dintre NAD+/NADH să fie în favoarea formării de corpi cetonici.

Clivarea HMG-Co. A 3 -Hidroxi-3 -metilglutaril. Co. A este clivat la acetil Co. A si acetoacetat Enzima: HMG-Co. A liaza (3). 3 -OH- 3 -metilglutaril-Co. A Acetoacetat

2. Sinteza corpilor cetonici 3 -Hidroxibutiratul se formeaza prin reducerea acetoacetatului in prezenta 3 hidroxibutirat dehidrogenazei (4). Acetoacetatul urmeaza o decarboxilare spontana la acetona. Halena de acetona poate fi detectata in respiratie la o persoana cu un nivel ridicat de acetoacetat in sange. D-3 -OH- BUTIRAT ACETOACETAT ACETONA

SINTEZA CORPILOR CETONICI ETAPE

B. Corpii cetonici- combustibil principal in anumite tesuturi

B. Corpii cetonici- combustibil principal in anumite tesuturi Corpii cetonici difuzeaza din mitocondriile hepatice in sange si sunt transportati spre tesuturile periferice Corpii cetonici sunt molecule importante in metabolismul energetic. Mushiul cardiac si cortexul renal utilizeaza acetoacetatul preferential (fata de glucoza) in conditii fiziologice. Creierul se adapteaza la utilizarea acetoacetatului in inanitie si diabet. https: //www. youtube. com/watch? v=y. Ic 2 XFNLhm 8

B. Corpii cetonici- combustibil principal in anumite tesuturi

B. Corpii cetonici- combustibil principal in anumite tesuturi ACETIL-Co. A INTRA IN CK ENERGIE După 3 zile de înfometare, ficatul sintetizează corpi cetonici: Creierul isi procura 1/3 din energie din acetoacetat Cordul utilizeaza corpi cetonici După câteva săptămâni de infometare, corpii cetonici devin principalul combustibil al creierului (65 -75% din energie) Sunt necesare 40 g glucoza /zi pentru creier in comparatie cu 120 g/zi in prima zi de inanitie

CETOLIZA Producția de corpi cetonici am văzut că este crescută în perioadele de post alimentar, datorită mobilizării crescute de acizi grași din tesutul adipos Corpii cetonici care se formează în ficat sunt utilizați ca substrat energetic de către tesuturile periferice.

CETOLIZA Avantajele utilizării corpilor cetonici: Sunt hidrosolubili și pot fi transportați pe cale sanguină. Sunt produși de către ficat atunci când apare în exces acetil. Co. A, ce depășește capacitatea oxidativă a ficatului Pot fi utilizati de tesuturile metabolic active (mușchi, inimă, rinichi, creier) ca substrat energetic, economisind glucoza

CETOLIZA În mod fiziologic ficatul produce zilnic cantități reduse de corpi cetonici 3 -hidroxibutiratul este oxidat la acetoacetat de către 3 hidroxibutirat dehidrogenaza, cu eliberare de NADH. Acetoacetatului i se atasează o moleculă de Co. A (de la succinil-Co. A) rezultând acetoacetil-Co. A Acesta este convertit în două molecule de acetil-Co. A. Țesuturile care nu au mitocondrii (hematii) utilizează preferențial acetoacetatul si 3 -hidroxibutiratul Ficatul, desi produce corpi cetonici, nu îi poate utiliza, datorită lipsei unei enzime – tioforaza.

C. Transformarea corpilor cetonici in acetil Co. A 3 -Hidroxibutiratul este oxidat la acetoacetat si NADH (fosforilarea oxidativa) 3 -h. Idrox. Ibut. Irat deh. Idrogenaza (1) D-3 -OH-BUTIRAT ACETOACETAT

C. Transformarea corpilor cetonici in acetil Co. A Acetoacetatul este activat prin transferul Co. A de la succinil Co. A in reactia catalizata de Co. A transferaza specifica (2) Acetoacetil Co. A este clivata de tiolaza (3) la doua molecule de acetil Co. A (intra in c. K). Co. A transferaza este prezenta in toate tesuturile (exc. ficatul) Corpii cetonici sunt hidrosolubili, forme de transport ale unitatilor acetil

FICAT SANGE TESUTURI EXTRAHEPATICE FORMAREA, UTILIZAREA SI EXCRETIA CORPILOR CETONICI CALEA PRINCIPALA ESTE INDICATA PRIN SAGETI PLINE

CORPII CETONICI SI UTILIZAREA LOR DE CATRE TESUTURI

Implicatii medicale Concentrații crescute ale corpilor cetonici peste nivelele obisnuite (reduse) apar atunci când este depășită capacitatea lor de utilizare Cresterea lor în sânge (cetonemie) si în urină (cetonurie) apare în anumite situații patologice (diabet zaharat, boli consumptive asociate cu hipertermie) La acesti pacienți se produc cantităti crescute de acetil-Co. A, rezultate din aportul excesiv de acizi grași liberi la nivel hepatic Prin oxidarea AG scade NAD+ și creste concentratia de NADH, încetinind ciclul ATC și favorizând formarea de corpi cetonici.

Implicatii medicale La persoanele sănătoase concentratia corpilor cetonici în sânge este de maxim 3 mg/dl La pacientii cu diabet zaharat tip I, cu cetonemie severă (90 mg/dl), cetonuria poate atinge valori de 5000 mg/24 ore Caracteristic, la acesti pacienti apare halena cu miros de fructe sau de acetonă Corpii cetonici fiind acizi organici, cresterea conc. lor în sânge duce la modificări de echilibru acido-bazic, cu apariția acidozei metabolice La pacienții diabetici cu excretie renală crescută de glucoză si de corpi cetonici, apare asociat deshidratarea organismului în contextul acidozei metabolice, numită si cetoacidoză.

Aplicatii medicale - CETOZELE Absenta insulinei in diabetul zaharat § ficatul nu poate sa absoarba glucoza § inhibarea glicolizei § activarea gluconeogenezei § deficit de oxaloacetat § activarea mobilizarii AG in tesutul adipos § cantitati mari de acetil Co. A ce nu pot fi utilizate in ciclul Krebs § cantitati mari de corpi cetonici § acidoza severa (cetoza) Afectarea functiei tisulare, mai importanta la nivelul SNC

Aplicatii medicale - CETOZELE

Implicatii medicale In alte situatii, cum ar fi boli infecțioase hiperpiretice (ex. pneumonie cu febră mare) în care pacientul prezintă cetonurie, aceasta se explică prin faptul că organismul pentru a asigura necesarul energetic si metabolic al organismului mobilizează acizii grasi din depozitele adipoase, în mod excesiv Din metabolismul AG va rezulta acetil-Co. A în exces ce va urma calea cetogenezei

KETOGENESIS IS REGULATED AT CRUCIAL STEPS: CETOGENEZA ESTE REGLATA INTHREE TREI PUNCTE CHEIE: TESUT ADIPOS: Factorii care controleaza mobilizarea AG liberi din tesutul adipos sunt importanti si in reglarea cetogenezei 2. FICAT: Dupa acilare, AG sunt supusi ß-oxidarii/ esterificati la triacilgliceroli/ utilizati in sinteza corpilor cetonici. 1. a. CPT-1 regleaza intrarea grupurilor acil cu lant lung in mitocondrie inaintea ß-oxidarii. Activitatea sa este scazuta in nutritie adecvata si crescuta in inanitie. Pe scurt, ß-oxidarea AG liberi este controlata de CAT-I, iar AG liberi neoxidati vor fi esterificati. 3. Acetil-Co. A format din ß-oxidarea AG este fie oxidat in c. K, fie formeaza corpi cetonici.

Postprandial: Malonil-Co. A format este un inhibitor potent inhibitor al CAT-1. In aceste conditii, AGL intra in hepatocit in concentratii mici si aproape toti sunt esterificati la acilgliceroli si transportati ca VLDL. Interprandial : Concentratia AGL creste, acetil-Co. A carboxilaza este inhibata, iar concentratia malonil-Co. A scade cu anularea inhibitiei asupra CAT-I cu amplificarea ß-oxidarii. Aceste evenimente se accentueaza in inanitie prin reducerea raportului insulina/glucagon. Este inhibata acetil-Co. A carboxilaza in ficat prin fosforilare.

TAG TESUT ADIPOS LIPOLIZA SANGE FICAT REGLAREA CETOGENEZEI CPT-1= CARNITIN PALMITOILTRANSFERAZA-1