Metabolismul lipidic Lipidele Aspecte generale i importan Grup

Metabolismul lipidic

Lipidele. Aspecte generale şi importanţă • Grup heterogen de molecule organice hidrofobe, cu structuri şi funcţii diferite, marea majoritate fiind reprezentată de: • • • acizi graşi (AG) şi glicerol; glicerofosfolipidele şi sfingolipidele; eicosanoizi; colesterol, săruri biliare şi hormoni steroizi; vitamine liposolubile.

Lipidele. Aspecte generale şi importanţă • • Au rol structural (colesterolul membranar) în semnalizare (ceramide), energetic (degradarea AG) şi specifice (vitaminele liposolubile) • În plasmă, transportul lipidelor se face în asociere cu proteinele ca particule de lipoproteine (LP) sau legate de albumină.

Lipidele. Aspecte generale şi importanţă • AG stocaţi ca triacilgliceroli (TAG) sunt o sursă de energie pentru organism • Glicerofosfolipidele şi sfingolipidele care conţin AG esterificaţi se găsesc în membrane şi în LP, constituind o barieră hidrofobă care permite separarea conţinutului apos al celulei de structurile subcelulare • AG polinesaturaţi cu 20 atomi de carbon formează eicosanoizii ce reglează numeroase procese celulare.

Lipidele. Aspecte generale şi importanţă • Colesterolul • măreşte stabilitatea dublului strat fosfolipidic al • • membranelor; precursor al sărurilor biliare ce au rol în procesele de digestie şi absorţie a lipidelor; precursor al hormonilor steroidieni cu multiple acţiuni incluzând reglarea metabolismului, creşterii şi reproducerii.

Lipidele. Aspecte generale şi importanţă • Vitaminele liposolubile • Lipide implicate în vedere, creştere, diferenţiere (vitamina A), coagulare (vitamina K), prevenirea stresului oxidativ celular (vitamina E), metabolismul calciului (vitamina D) • Deficienţele sau dezechilibrele metabolismului lipidic favorizează apariţia aterosclerozei şi obezităţii.

Digestia lipidelor alimentare • Aportul zilnic de lipide este de aproximativ 81 grame, din care • un procent de peste 90% este reprezentat de • • TAG, restul fiind format din colesterol (Col), esteri de colesterol (EC), fosfolipide (PE) şi acizi graşi „liberi” (AGL) sau neesterificaţi

Digestia lipidelor alimentare • Digestia lipidelor începe în stomac şi este catalizată de lipaza linguală secretată de glandele de la baza limbii rezistentă la p. H-ul gastric acid • Ţintele principale acestei enzime sunt moleculele de TAG, în special cele care conţin AG cu mai puţin de 12 atomi de C (prezente în grăsimile din lapte) • Degradarea aceloraşi molecule de TAG este realizată şi de o altă lipază rezistentă şi ea la un interval de p. H cuprins între 4 şi 6, lipaza gastrică.

Digestia lipidelor alimentare • La nou născut, ambele lipaze „acide” sunt importante • în digestia grăsimilor din lapte ce reprezintă principala sursă de calorii Digestia TAG din lapte are loc în poziţia 3, rezultând 1, 2 diglicerid (fig. 1).

Digestia lipidelor alimentare • În absenţa totală sau parţială a lipazei pancreatice (insuficienţa pancreatică din fibroza chistică), degradarea TAG ce conţin AG cu lanţ scurt sau mediu ( sub 12 atomi de C) este asigurată tot de cele două lipaze gastrică şi linguală • Fibroza chistică. Afecţiune genetică letală cu transmitere autosomal recesivă consecinţă a mutaţiilor la nivelul genei ce codifică proteina reglatoare a transportului transmembranar (CFTR)

Digestia lipidelor alimentare • Enzimele pancreatice nu ajung în intestin cu • instalarea insuficienţei pancreatice Tratamentul constă în terapie enzimatică substitutivă.

Emulsificarea lipidelor alimentare • Procesul are loc în duoden şi creşte aria de suprafaţă a picăturilor lipidice hidrofobe, enzimele digestive acţionând mai eficient • Două mecanisme complementare contribuie la realizarea emulsifierii: • utilizarea proprietăţilor de tip detergent ale sărurilor • biliare (SB) amestecul mecanic realizat de peristaltismul intestinal

Emulsificarea lipidelor alimentare

Emulsificarea lipidelor alimentare • Derivaţi de colesterol, SB sunt alcătuite dintr-un inel sterolic ce conţine o catenă laterală de care se leagă amidic o moleculă de taurină sau glicină • Interacţionează cu lipidele alimentare şi cu conţinutul duodenal apos stabilizând particulele de lipide alimentare şi prevenind coaleşcenţa lor

Emulsificarea lipidelor alimentare

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • TAG alimentare, esterii de Col (EC ) şi fosfolipidele (PL) sunt degradate enzimatic sub acţiunea enzimelor pancreatice, a căror secreţie este controlată hormonal • Moleculele de TAG sunt prea voluminoase pentru a fi captate eficient de celulele mucoase ale vilozităţilor intestinale.

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • Asupra lor acţionează iniţial lipaza pancreatică, o esterază care îndepărtează preferenţial AG de la C 1 şi C 3, rezultând un amestec de 2 -monoacilglicerol şi AGL

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • Lipaza pancreatică se găseşte în concentraţii mari în secreţiile pancreatice şi are o imensă activitate catalitică, malabsorţia semnificativă a lipidelor din fibroza chistică apărând doar în insuficienţa pancreatică severă • Colipaza, proteină secretată de pancreas, leagă lipaza în raport de 1: 1 şi o ancorează la interfaţa moleculă lipidică- soluţie apoasă unde are loc modificarea conformaţională a lipazei cu expunerea situsurilor active

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • Colipaza este secretată ca zimogen, pro-colipaza, activată în intestin de tripsină. Orlistatul inhibă lipazele pancreatică şi gastrică, reducând absorţia grăsimilor şi având ca rezultat scăderea în greutate.

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • Esterii de colesterol (EC) reprezintă 10 -15 % din Col alimentar, restul fiind prezent sub formă liberă • EC sunt hidrolizaţi sub acţiunea colesteril-ester hidrolazei pancreatice (colesterol esterazei potenţată de SB) rezultând Col şi AGL

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • Fosfolipidele (FL) sunt degradate până la glicerol, AG, acid fosforic şi compuşi azotaţi în prezenţa fosfolipazelor pancreatice A 1, A 2, C şi DFOSFOLIPAZE • Proenzima fosfolipazei A 2 este activată de tripsină şi are activitate optimă în prezenţa SB.

Degradarea lipidelor alimentare sub acţiunea enzimelor pancreatice • Fosfolipaza A 2 îndepărtează un AG de la nivelul atomului C 2 al unui FL (fosfatidilcolina), produsul reacţiei fiind un lizofosfolipid –lizofosfatidilcolina • AG de la nivelul atomului C 1 poate fi îndepărtat de lizofosfolipază, rezultând gliceril-fosforil-colina ce poate fi excretată în scaun, degradată sau reabsorbită.

Controlul digestiei lipidelor • Secreţia enzimelor hidrolitice pancreatice implicate în digestia lipidelor alimentare din intestinul subţire este controlată hormonal • Colecistokinina (CCK) este produsă de mucoasa jejunului şi a ileonului terminal, fiind un hormon peptidic de mici dimensiuni produs ca răspuns la prezenţa lipidelor şi a proteinelor digerate parţial la acest nivel • CCK determină contracţia vezicii biliare şi eliberarea bilei (un amestec de SB, FL, Col liber) şi eliberarea enzimelor digestive din celulele pancreatice exocrine.

Controlul digestiei lipidelor • CCK reduce motilitatea gastrică, astfel conţinutul gastric ajungând mai lent în intestinul subţire • Secretina, este un alt hormon produs de celulele intestinale ca răspuns la p. H-ul scăzut al chimului gastric ajuns în intestin • Stimulează eliberarea de către ficat şi pancreas a unei soluţii apoase bogate în bicarbonat ce neutralizează aciditatea conţinutului intestinal, p. H-ul devenind favorabil acţiunii enzimelor pancreatice.

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • AGL, Col liber şi 2 -monoacilglicerolul sunt produşii primari ai digestiei lipidelor în jejun • În asociere cu SB şi vitaminele liposolubile formează micelii mixte, aglomerări de lipide amfipatice care îşi expun grupările hidrofile la exterior şi cele hidrofobe la interior, solubile în mediul apos al lumenului intestinal

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • Miceliile ajung la nivelul marginii în perie a enterocitelor unde va avea loc absorţia. Conţinutul lumenului intestinal este separat de această membrană printr-un strat apos Hidrofilia porţiunii externe a miceliilor favorizează transportul lipidelor hidrofobe prin stratul apos şi marginea în perie de unde acestea vor fi absorbite AG cu lanţ scurt şi mediu nu necesită prezenţa miceliilor, iar Col este absorbit de enterocite în proporţie mică (ezetimidul împiedică absorţia Col in intestin).

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • Resinteza TAG şi a EC are loc în reticulul endoplasmic din amestecul de lipide absorbite rezultând lipide complexe. AG sunt convertiţi în forma activată în prezenţa acil. Co. A-sintetazei sau tiokinazei

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • AG activaţi împreună cu 2 -monoacilglicerolii absorbiţi enterocitar sunt convertiţi la TAG sub acţiunea complexului enzimatic al TAG sintazei • Intervin două enzime: • • acil. Co. A-monoacilglicerol aciltransferaza şi acil. Co. A-diacilglicerol aciltransferaza

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • Lizofosfolipidele sunt reacilate în prezenţa aciltransferazelor formând fosfolipide, iar colesterolul esterificat sub acţiunea acil Co. A- colesterol aciltransferazei • În prezenţa AG intraenterocitari cu lanţ lung se formează TAG, FL şi EC. AG cu lanţ scurt şi mediu nu sunt convertiţi la acil. Co. A, fiind eliberaţi în circulaţia portală de unde sunt preluaţi de ficat în prezenţa albuminei serice

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • Malabsorţia lipidelor caracterizată prin excreţia • crescută de lipide în scaun (steatoree) este cauzată de anomalii ale digestiei şi absorţiei lipidelor Apare în afecţiunile caracterizate prin digestia deficitară a lipidelor (fibroza chistică) sau prin scăderea absorţiei lipidelor (sindromul intestinului scurt);

Absorţia lipidelor la nivelul enterocitelor • În orice deficit al secreţiei de suc pancreatic, bilă, celule mucoase defectuoase • AG cu lanţ scurt şi mediu, prin capacitatea lor de a fi preluaţi de enterocite fără intervenţa miceliilor sunt deosebit de importanţi în dieta pacienţilor cu malabsorţie.

Secreţia lipidelor la nivelul enterocitelor • Moleculele de TAG şi EC nou sintetizate sunt extrem de hidrofobe şi agregă în mediul apos • Moleculele vor fi înglobate în picături lipidice înconjurate de fosfolipide, Col neesterificat şi o proteină caracteristică (Apo B-48) sub forma LP de tipul CM • Acest strat le creşte solubilitatea şi previne coaleşcenţa. Proteina de transfer microzomal al TAG este esenţială pentru asamblarea particulelor lipoproteice la nivelul reticulului endoplasmic (RE).

Secreţia lipidelor la nivelul enterocitelor • CM sunt eliberaţi din enterocite prin exocitoză în canalele lactifere, conferind limfei un aspect lăptos • Această limfă se numeşte chil, iar LP trec în ductul toracic şi apoi sunt transportaţi la vena subclavie stângă • În final intră în sânge fiind una dintre LP majore circulante. Pe această cale, lipidele alimentare vor putea fi utilizate în ţesuturi

Secreţia lipidelor la nivelul enterocitelor

Utilizarea lipidelor exogene în ţesuturi • TAG din CM este degradat la glicerol şi AGL în prezenţa LPL în capilarele muşchilor scheletici şi ale ţesutului adipos (enzima este sintetizată predominant în miocite şi adipocite ), precum şi în cele cardiace, hepatice şi renale • Enzima îşi desfăşoară activitatea la suprafaţa luminală a celiulelor endoteliale.

Utilizarea lipidelor exogene în ţesuturi • Hiperlipoproteinemia de tip I este cauzată de deficienţa LPL sau a coenzimei acesteia, apo. CII şi este o afecţiune rară, autozomal recesivă caracterizată prin chilomicronemie şi hiper. TAG-emie à jeun • AGL pătrund direct în miocitele şi adipocitele adiacente sau pot fi transportaţi în sânge legaţi de albumina serică de unde vor fi preluaţi de celule fiind oxidaţi în scop energetic • Adipocitele reesterifică AGL până la TAG care sunt depozitate până când creşte necesarul de AG pentru organism.

Utilizarea lipidelor exogene în ţesuturi

Utilizarea lipidelor exogene în ţesuturi • Glicerolul este utilizat exclusiv de ficat pentru a produce glicerol-3 -fosfat transformat în DHAP ce participă fie la glicoliză, fie la gluconeogeneză • Componentele restante ale CM (EC, FL, Apo. LP, vitamine liposolubile şi unele TAG) se leagă de receptorii hepatici, sunt endocitate şi hidrolizate. Col şi bazele azotate ale FL (colina) sunt reutilizate de organism • Îndepărtarea defectuoasă a componentelor restante chilomicronice de către ficat duce la acumularea lor în plasmă (disbetalipoproteinemia familială denumită şi hiperlipoproteinemia de tip III).

CLASIFICAREA LIPIDELOR Simple, constituite dintr-o singură specie moleculară, conţin în molecula lor C, H, O: • AG • Col

CLASIFICAREA LIPIDELOR • Complexe care conţin în molecula lor C, H, O, N, S, P şi sunt formate din AG şi alte molecule • Fosfogliceride: acizi fosfatidici, fosfatidil serina, fosfatidil etanolaminafosfatidilcolina, fosfatidilinozitolul, cardiolipinele, lizofosfatidele, plasmalogenii • Sfingolipide: sfingomieline, glicolipide- cerebrozide şi gangliozide

CLASIFICAREA LIPIDELOR

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Se găsesc în formă „liberă” în organism (neesterificaţi) şi sub forma TAG, molecule complexe rezultate prin esterificarea glicerolului cu AGL • Cantităţi scăzute de AGL sunt prezente în toate ţesuturile, iar în plasmă pot fi detectate cantităţi importante mai ales în perioadele de post • AGL plasmatici sunt trasnportaţi de Alb serică şi migrează de la locul de origine (TAG din ţesutul adipos sau LP circulante) până la locul unde vor fi degradaţi (majoritatea ţesuturilor).

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • În special în muşchi şi ficat, AGL sunt oxidaţi în scop energetic • AG intră în constituţia lipidelor membranare de tipul • FL şi GL sau pot fi ataşaţi anumitor proteine intracelulare, mărind capacitatea acestor proteine de a se ancora la membrane Sunt precursorii (PG) hormone-like • AG esterificaţi stocaţi în celule ca TAG constituie cea mai importantă rezervă energetică pentru organism.

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Structura AG • AG sunt formaţi dintr-o catenă hidrocarbonată hidrofobă ce conţine o grupare carboxil terminală cu un p. Ka de 4, 8

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Prezenţa AGL în cantitate mare este toxică pentru celule. Există o singură excepţie în care AG pot exista în stare liberă, în stratul cornos al epidermei în care nu sunt celule vii, doar „saci” de keratină • Multistratul lipidic de la acest nivel cuprinde: ceramide, cholesterol, AGL şi asigură o protecţie fizică inertă (barieră hidrică), fără alte riscuri.

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Porţiunea hidrofobă predomină în cazul AG cu lanţ lung (LCFA-long chain fatty acids), moleculele fiind insolubile în apă şi necesitând asocierea cu o proteină pentru a putea fi transportate în circulaţie • Peste 90% din AG prezenţi în plasmă se găsesc sub formă de esteri ai AG (TAG, EC şi FL) conţinuţi în LP circulante. AGL sunt transportaţi în plasmă în asociere cu Alb • AG se găsesc în lipidele complexe (TG, PL) şi nu sunt eliberaţi decât în caz de necesitate şi într-un mod extrem de controlat prin reglare hormonală şi citokinică.

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Saturarea AG • Catenele hidrocarbonate ale AG pot să nu conţină nici o legătură dublă (AG saturaţi) sau una sau mai multe legături duble (mono- sau polinesaturaţi) • În cazul AG polinesaturaţi, legăturile duble nu sunt conjugate, fiind întotdeauna în poziţie „malonică”, separate prin 3 atomi de C

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • AG „naturali” au configuraţia „cis”, fapt foarte important în funcţionarea membranelor biologice • AG cu configuraţie spaţială Δ „trans”sunt toxici pentru organism. Dispare curbarea sau răsucirea lanţului de C la nivelul poziţiei respective, cu afectarea fluidităţii membranare

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Sursa majoră este industrială prin hidrogenarea alimentelor • conţinând lipide nesaturate pentru o mai bună conservare. Consecinţele constau în afectarea metabolismului lipidic, a membranelor celulare (receptori), creşterea riscului pentru bolile cardiovasculare. Creşterea numărului de legături duble determină scăderea temperaturii de topire (Tm) a unui AG, în timp ce alungirea catenei hidrocarbonate duce la creşterea Tm. Întrucât membranele lipidice conţin în mod tipic LCFA, existenţa legăturilor duble anumitor AG permite menţinerea fluidităţii acestor structuri.

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Lungimea catenelor. Carbonul carboxilic este nr. 1, iar cel al metilului terminal este „n” • Conţin un nr par de atomi de C (excepţie: primul AG), sunt liniari, monocarboxilici, saturaţi sau nesaturaţi, cu una sau mai multe duble legături • Atomul de carbon al grupării metil terminale este denumit carbon „ω” sau „n”, indiferent de lungimea catenei

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE ACIDUL BUTIRIC • Atomul de C cu numărul 2 de care este ataşată gruparea carboxil este denumit şi α, atomul de C cu numărul 3 este numit β, iar cu numărul 4 este carbon γ

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Cele mai importante sunt familiile „ω-3”şi „ω-6” • Δ- dubla legătură • • „ω-6” (cei mai importanţi membri): acid linoleic C 18: 2, n-6 (Δ în C 12, C 9) acid γ linolenic C 18: 3, n-6 (Δ în C 12, C 9, C 6) acid arahidonic C 20: 4, n-6 (Δ în C 14, C 11, C 8, C 5) În cadrul aceleiaşi familii, trecerea unui acid în altul se realizează cu ajutorul desaturazelor şi elongazelor.

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Cele mai importante sunt familiile „ω-3”şi „ω-6” • Δ- dubla legătură • „ω-3” (cei mai importanţi membri): • acid α linolenic C 18: 3, n-3 (Δ în C 15, C 12, C 9) • acid eicosapentanoic („EPA”) C 20: 5, n-3 (Δ în C 17, • C 14, C 11, C 8, C 5) acid docosahexaenoic („DHA”) C 22: 6, n-3 (Δ în C 19, C 16, C 13, C 10, C 7, C 4).

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Acizii graşi esenţiali • Doi AG sunt esenţiali în alimentaţia umană: acidul linoleic, ca precursor al acidului arahidonic, substratul sintezei PG şi acidul α- linolenic, precursor al altor AG din familia „ω3” importanţi pentru creştere şi dezvoltare • Acidul arahidonic devine esenţial în situaţia în care • • dieta este deficitară în acid linoleic Deficienţa de AG esenţiali este rară şi conduce la apariţia unei dermatite exfoliative, infertilitate precum şi la tulburări vizuale şi neurologice Cea mai mare parte a acestor modificări se pot remedia prin reintroducerea în alimentaţie a celor 2 AG (EPA, DHA , arahidonic nu sunt necesari).

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Sinteza de novo a acizilor graşi • Prin alimentaţie este furnizată o cantitate importantă de AG (origine exogenă). CH, proteinele şi alte molecule care depăşesc nevoile organismului pot fi transformate în AG (origine endogenă) stocaţi sub forma TAG • La adult, sinteza AG are loc la nivelul Fi, al GM în lactaţie şi, în mică măsură, la nivelul ţesutului adipos. Atomii de carbon proveniţi din acetil-Co. A sunt încorporaţi catenei în formare a AG, prin utilizarea ATP şi a NADPH

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • 1. Sinteza acetil-Co. A citosolice se realizează prin transferul de unităţi acetat de la acetil-Co. A mitocondrială spre citosol • Acetil- Co. A mitocondrială este produsă prin oxidarea Py şi prin catabolizarea AG, a corpilor cetonici şi a AA cetogeni • Fragmentul Co. A nu traversează membrana mitocondrială spre deosebire de gruparea acetil care pătrunde în citosol ca parte a citratului rezultat din condensarea OAA şi a acetil-Co. A.

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Translocarea citratului din mitocondrie în citosol unde este clivat în prezenţa ATP-citrat liazei cu formare de acetil-Co. A citosolică şi OAA se desfăşoară atunci când [Citrat] intramitoc. este crescută • Acumularea izocitratului şi a citratului în mitocondrie: • în prezenţa unor cantităţi crescute de ATP fiind inhibată • • ICDH Citratul citosolic este considerat un semnal macroergic Sinteza AG necesită cantităţi crescute de ATP, creşterea [citrat] şi ATP intensifică acest proces

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • 2. Carboxilarea acetil- Co. A cu formare de malonil - Co. A • Energia necesară condensării C-la-C este furnizată prin procesele de carboxilare- decarboxilare a grupărilor acetil în citosol • Reacţia catalizată de acetil-Co. A carboxilază este limitantă de viteză

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Carboxilarea acetil-Co. A cu formarea de malonil-Co. A • este catalizată de acetil-Co. A carboxilază şi necesită HCO 3 - şi ATP Coenzima este o vitamină, biotina, legată covalent de un rest lizil al carboxilazei

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Reglarea pe termen scurt a acetil-Co. A carboxilazei • alosterică şi covalentă, fiind etapa limitantă de viteză în sinteza AG • Dimerul inactiv al enzimei suferă sub acţiunea citratului o activare alosterică ceea ce determină polimerizarea dimerilor

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Depolimerizarea cu inactivarea enzimei este realizată de către produsul final al căii: acil gras- Co. A cu lanţ lung

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Al doilea mecanism de reglare pe termen scurt este reprezentat de fosforilarea reversibilă • În prezenţa adrenalinei şi a glucagonului, acetil-Co. A • carboxilaza este fosforilată şi astfel inactivată Defosforilarea cu activarea enzimei are loc în prezenţa insulinei • Acetil-Co. A carboxilaza este fosforilată de şi de către protein-kinaza activată de adenozin monofosfat (AMPK)

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • AMPK este activată alosteric în urma creşterii relative a concentraţiei de AMP în raport cu concentraţia de ATP şi activată covalent prin fosforilare sub acţiunea AMP-kinazei

ACIZII GRAŞI DIN LIPIDE • Reglarea pe termen lung a acetil-Co. A carboxilazei • Excesul caloric pe termen lung determină o intensificare a sintezei acetil-Co. A carboxilazei, stimulând sinteza de AG • Dieta săracă în calorii conduce la diminuarea sintezei de AG ca urmare a reducerii sintezei acetil-Co. A carboxilazei

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • Acid gras sintaza • Enzimă multifuncţională dimerică prezentă la eucariote • Fiecare monomer este alcătuit dintr-un polipeptid multicatalitic cu şapte activităţi enzimatice diferite precum şi un domeniu care leagă covalent o moleculă de 4’- fosfopanteteină (derivat de acid pantotenic ce transportă pe gruparea tiol terminală unităţi acil şi acetil pe parcursul sintezei de AG)

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • Acid gras sintaza • La eucariote, acest domeniu de legare, o proteină separată ce aparţine acid gras sintazei este denumit ACP sau proteină transportoare de grupări acil (acyl carrier protein) • Domeniile catalitice ale enzimei realizează următoarele activităţi:

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • [1] Domeniul enzimatic: Acetil-Co. A-ACP- acetil- trans-acilaza- E 1. O moleculă de acetat este transferată de la acetil-Co. A pe gruparea –SH a ACP • [2] Fragmentul bicarbonic este transferat pe gruparea tiol a unui rest cisteinic de pe enzimă unde rămâne temporar.

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • [3] Domeniul enzimatic: Malonil- Co. A- ACP transacilaza ACP- E 3, rămasă vacantă, acceptă o unitate malonat cu trei atomi de carbon de la malonil- Co. A

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • [4] Domeniul enzimatic: 3 - Cetoacil- ACP sintaza- E 4. Gruparea malonil pierde HCO 3 - pe care îl primise iniţial de la acetil- Co. A carboxilază, facilitând atacul nucleofil asupra legăturii tioester dintre gruparea acetil şi restul cisteinic. Reacţia este susţinută de energia liberă furnizată prin decarboxilare

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • [5] Domeniul enzimatic: 3 -cetoacil-ACP-reductaza- E 5. Gruparea cetonică este redusă la un alcool

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • [6] Domeniul enzimatic: 3 -hidroxiacil- ACP- dehidrataza- E 6. Îndepărtarea unei molecule de apă permite realizarea unei duble legături între atomii de carbon 2 şi 3 sau α şi β

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • [7] Domeniul enzimatic: enoil- ACP reductaza- E 7. Are loc un proces de reducere a dublei legături

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • Produsul rezultat în urma acestor etape este un compus cu patru atomi de carbon (butiril- AGS) care rămâne ataşat de ACP. Aceste etape se repetă, începând cu transferul catenei butiril de pe ACP pe reziduul Cys. E 1 are specificitate de grup; transferă resturi acil, nu numai acetil

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • În continuare, este ataşată o moleculă de malonat la ACP, urmată de condensarea celor două molecule cu eliberarea CO 2

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • Gruparea carbonil ataşată carbonului β suferă un proces de reducere, de deshidratare şi ulterior de reducere cu generare de hexanoil-ACP

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • Acest ciclu de reacţii se repetă de încă cinci ori, cu încorporarea a încă doi atomi de carbon proveniţi din malonil Co. A la capătul carboxil al catenei de carbon • Procesul de sinteză ia sfârşit când lungimea catenei acidului gras ajunge la 16 atomi de carbon, cu producere de palmitoil- S-ACP

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • În prezenţa palmitoil-tioesterazei, legătura tioester este clivată, rezultând o moleculă saturată de palmitat • Cu excepţia celor doi atomi de carbon iniţiali ce provin de la acetil-Co. A, toţi atomii de carbon sunt de la malonil-Co. A, fiind inseraţi la nivelul grupării metil terminale a catenei AG

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • BIOSINTEZA AG • Surse de NADPH necesare sintezei acizilor graşi • Calea hexozo-monofosfaţilor este cea mai importantă sursă de NADPH. Se produc două molecule de NADPH pentru fiecare moleculă de glucoză • Conversia citosolică a oxaloacetatului la piruvat, prin oxidare şi decarboxilare în prezenţa enzimei malice citosolice generează NADPH citosolic.

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI

Interrelaţia dintre metabolismul glucozei şi sinteza palmitatului • [1] Calea glicolitică • Furnizor de piruvat ce reprezintă sursa primară de acetil-Co. A mitocondrială, folosită în sinteza acizilor graşi • Se produce şi NADH citosolic important în conversia OAA la malat în prezenţa malatdehidrogenazei citosolice. Py pătrunde în mitocondrie.

Interrelaţia dintre metabolismul glucozei şi sinteza palmitatului • [2] Oxaloacetatul mitocondrial este un intermediar comun fiind produs şi în prima etapă a căii glicolitice • [3] Acetil. Co. A este produs intramitocodrial şi generează citrat prin condensare cu oxaloacetat, fiind prima etapă a ciclului Krebs

Interrelaţia dintre metabolismul glucozei şi sinteza palmitatului • [4] Citratul care părăseşte mitocondria este clivat la în • citosol cu producerea acetil-Co. A citosolice utilizată în sinteza acidului palmitic Sursa de echivalenţi reducători ai acestei căi o reprezintă NADPH-ul • [5] NADH-ul rezultat din glicoliză contribuie la reducerea NADP+ la NADPH necesar sintezei de palmitoil-Co. A.

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • Elongarea acizilor graşi • Palmitatul, acid gras cu 16 atomi de carbon, poate fi alungit în continuare prin adăugarea a câte doi atomi de carbon în reticulul endoplasmic (RE) şi în mitocondrie • Creierul prezintă capacitate de elongare suplimentară fiind necesari AG cu catenă lungă de până la 24 atomi de carbon, necesari sintezei lipidelor cerebrale.

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • Desaturarea catenelor de acizi graşi • Se realizează tot la nivelul RE prin introducerea • • legăturilor duble cis în prezenţa oxidazelor cu funcţii mixte, a NADH-ului şi a O 2 AG polinesaturaţi se obţin prin desaturare suplimentară cu elongare Desaturazele nu au capacitatea de a introduce legături duble de la carbonul 10 până la capătul ω al catenei, motiv pentru care acidul linoleic şi linolenic sunt esenţiali în alimentaţie.

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI • • Carenţa de AG esenţiali. Explicaţii Pierdere în greutate cu deshidratare şi exfoliere: Acidul linoleic (C 18: 2, n-6) este inclus în structura ceramidei-1, sfingolipid specific al stratului superficial (stratul cornos) al epidermei care constituie barieră hidrică şi zona de exfoliere Tulburări neurologice: DHA are un rol foarte important în SNC asigurând fluiditatea membranară (membrana sinaptică) sinteza fosfolipidelor cerebrale. Carenţa acestui AG împiedică sinteza lor (retina).

ROLUL ACIZILOR GRAŞI • • • Roluri structurale: - AG sunt constituienţi ai MC (fosfolipide) asigurând fluiditatea - Bariera hidrică a epidermei • 2. Rol energetic: degradarea lor mitocondrială furnizează energie • 3. Precursori ai moleculelor de semnalizare, în principal mediatori ai inflamaţiei (PG, LT) şi modulatori ai agregării plachetare

ROLUL ACIZILOR GRAŞI

TRIACILGLICEROLII • Afectarea agregării plachetare: prin deficitul de acid arahidonic ce poate rezulta din acidul linolenic • Compensarea deficienţei: organismul încearcă să compenseze pierderea fluidităţii membranelor biologice cauzată de absenţa substrartelor adecvate (acid linoleic şi α-linolenic) prin desaturări în direcţia C 1 plecând de la acidul oleic • Se constată o creştere semnificativă a AGPE aparţinând seriei „ω9” (derivaţi ai acidului oleic), în special C 20: 3, n-9. Raportul 20: 3, n-9/20: 4, n-6 denumit raportul Holman este foarte crescut.

TRIACILGLICEROLII • Stocarea acizilor graşi sub formă de componente ale TAG • Mono-, di- şi triacilglicerolii sunt compuşi din una, două sau trei molecule de AG esterificat cu o moleculă de glicerol • Esterificarea AG se realizează prin grupările carboxil • rezultând o „grăsime neutră” Dacă AG conţinuţi se prezintă sub formă lichidă acilglicerolul este denumit ulei, iar dacă este solid, „grăsime”.

TRIACILGLICEROLII

TRIACILGLICEROLII • • • Structura triacilglicerolilor (TAG) Cei trei AG esterificaţi cu glicerolul nu sunt de acelaşi tip. AG 1 este de obicei saturat, AG 2 este nesaturat, iar AG 3 poate fi de orice tip Prezenţa AG nesaturaţi determină scăderea temperaturii de topire (Tm) a lipidului.

TRIACILGLICEROLII

TRIACILGLICEROLII • Cei trei AG esterificaţi cu o moleculă de glicerol nu sunt de acelaşi tip. AG ataşat C 1 este de obicei saturat, cel ataşat C 2 este nesaturat, iar cel ataşat C 3 poate fi de orice tip • Deoarece TAG sunt doar uşor hidrosolubili şi nu pot forma singuri micelii, ei fuzionează în interiorul adipocitelor şi formează picături uleioase care sunt aproape anhidre. Aceste picături lipidice citosolice reprezintă rezerva majoră de energie a organismului.

TRIACILGLICEROLII • Stocarea TAG • Întrucât TAG sunt uşor hidrosolubili şi nu formează singuri micelii fuzionează în interiorul adipocitelor formând picături uleioase anhidre ce constituie rezerva majoră de energie a organismului.

TRIACILGLICEROLII • Sinteza glicerol-fosfatului • Acceptorul iniţial al AG în procesul de sinteză a TAG este glicerol-fosfatul ce poate fi produs prin două căi • În ficat (sediul principal al sintezei) şi în ţesutul adipos glicerol-fosfatul este produs din glucoză, folosind reacţiile căii glicolitice cu producere de DHAP

TRIACILGLICEROLII • DHAP este redus sub acţiunea glicerol-fosfat • dehidrogenazei (DHAP-reductazei) până la glicerolfosfat Adipocitele preiau glucoza doar în prezenţa insulinei. Când nivelul glicemiei este scăzut şi implicit al insulinei plasmatice, adipocitele au o capacitate limitată de sinteză a glicerol-fosfatului şi a TAG.

TRIACILGLICEROLII • A II-a cale se desfăşoară în ficat, dar nu şi în ţesutul adipos, folosind pentru convertirea glicerolului liber în glicerol-fosfat glicerol-kinaza

TRIACILGLICEROLII • Conversia unui AG liber în forma sa activată • Reacţia are loc în prezenţa unei tiokinaze (o familie de acil gras-Co. A-sintetaze) şi este necesară unui AG pentru a putea participa la procesele metabolice

TRIACILGLICEROLII • Sinteza unei molecule de TAG din glicerol-fosfat acil gras- Co. A • Include patru reacţii ce constau în adăgarea secvenţială a doi acizi graşi de la acil gras- Co. A ( în prezenţa acil-transferazelor), îndepărtarea fosfatului şi adiţionarea unui al treilea AG

TRIACILGLICEROLII • Iniţial se obţine acid lizofosfatidic şi ulterior acid fosfatidic.

TRIACILGLICEROLII • Sinteza diacilglicerolului (DAG) are loc în prezenţa fosfatazei

TRIACILGLICEROLII • Adiţionarea celui de-al treilea AG cu formare de TAG se realizează în prezenţa unei acil- transferaze

TRIACILGLICEROLII • TAG stocaţi în citoplasma celulelor ţesutului adipos sunt uşor de mobilizat când organismul are nevoie de energie. În ficat TAG sunt stocaţi în cantitate foarte mică, cea mai mare parte fiind exportată sub forma VLDL formate prin asocierea cu EC, Col, FL şi proteine precum apo. LP B 100 • VLDL nou formate sunt eliberate direct în sânge unde se maturează şi transportă lipidele sintetizate endogen spre ţesuturile periferice • CM transportă în primul rând lipidele alimentare sau exogene, în timp ce VLDL lipidele endogene.

ALCOOLII DIN LIPIDE • Glicerina (glicerolul) Serina • CH 2 - OH HO- CH 2 - CH- COOH • | | • HO - C- H NH 2 • | • CH 2 - OH • Etanolamina (colamina): HO- CH 2 - NH 2 • Trimetiletanolamina (colina): HO- CH 2 - CH- N+(CH 3)3. • • • Colamina și colina sunt aminoalcooli Sfingozina: are 18 atomi de C, se găsește în sfingolipide Mioinozitolul: se gasește în inozitofosfatide Colesterolul: sterol ce se găsește în steride, are 27 atomi de C; prezent în ficat, creier, piele, suprarenale, membrana plasmatică

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • TAG sunt rezerve concentrate de energie metabolică deoarece prin oxidarea completă a AG la CO 2 şi H 2 O se produc 9 kcal/g grăsime faţă de numai 4 kcal/g de CH sau proteină • Mobilizarea grăsimilor din depozite presupune eliberarea prin hidroliză a glicerolului şi AG în prezenţa lipazei hormon sensibile ce îndepărtează un AG de pe carbonul 1 şi sau carbonul 3. Restul AG din diacil- şi monoacilglicerol sunt hidrolizaţi de lipaze adiţionale.

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • Activarea lipazei hormone sensibile (HSL- hormonesensitive lipase) • Enzima este activată prin fosforilarea de către o protein- kinază 3’, 5’- AMPc (ciclic) - dependentă • AMPc este produs în adipocite când epinefrina sau glucagonul se leagă de receptorii membranari activând AC. Procesul este similar cu cel al activării glicogen-fosforilazei

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi HSL= LIPAZA HORMON-SENSIBILA

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • Întrucât acetil- Co. A carboxilaza este inhibată prin fosforilare reglată hormonal, activarea cascadei AMPc determină încetarea sintezei de acizi graşi cu declanşarea hidrolizei TAG • Defosforilarea cu inactivarea enzimei apare în prezenţa unor niveluri plasmatice ridicate de insulină şi glucoză.

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • Destinaţia glicerolului • Glicerolul rezultat din hidroliza TAG nu poate fi metabolizat în adipocite neavând glicerol-kinază la acest nivel. Ca urmare, gliceroul va fi transportat pe cale sangvină la ficat, unde poate fi fosforilat

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • Destinaţia glicerolului • Glicerol- fosfatul rezultat este folosit de ficat pentru sinteza TAG sau este transformat în DHAP prin inversarea reacţiei catalizate de glicerol-fosfatdehidrogenază, acesta participând la glicoliză sau gluconeogeneză.

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • Destinaţia acizilor graşi • Acizii graşi neesterificaţi sau liberi traversează imediat membrana celulară adipocitară şi se leagă de albumina serică • De aici ajung la ţesuturi, intracelular (în mitocondrii) fiind activaţi la acil. Co. A fiind oxidaţi în scop energetic

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi

Mobilizarea grăsimilor stocate şi oxidarea acizilor graşi • AG sunt transportaţi în celule fie prin difuziune simplă, fie prin transport mediat de proteine de tip FABPs ( fatty acid- binding proteins) sau printr-o combinaţie a celor două • Independent de concentraţia lor plasmatică, AG nu pot fi utilizaţi ca sursă energetică în creier (bariera hemato-encefalică fiind impermeabilă) sau în eritrocite (lipsite de mitocondrii).

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Principala cale de catabolizare a acizilor graşi saturaţi (AGS) la nivel mitocondrial, pe parcursul căreia sunt îndepărtate succesiv fragmente bicarbonice de la capătul carboxil al acil. Co. A, rezultând acetil-Co. A, NADH şi FADH 2 • • [1] Transportul LCFA în mitocondrie După ce pătrunde în celulă, LCFA este transformat în derivatul său cu Co. A.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Reacţia are loc în citosol (faţa citoplasmatica a membranei mitocondriale) cu participarea ATP, a coenzimei A şi este catalizata de o enzimă specifică a membranei mitocondriale externe, numită tiokinază (acil gras cu lanţ lung-Co. A sintetază)

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • AG activat cu catenă lungă nu poate trece prin membrana mitocondrială internă care este impermeabilă pentru Co. A. Din acest motiv, se utilizeaza o navetă biologică, denumită carnitina, AG traversand membrana sub formă de acil-carnitina

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Etapele translocării LCFA: • [a] Radicalul acil este transferat de pe Co. A pe carnitină în prezenţa carnitin- palmitoil transferazei I (CPT-I), enzimă a matricei mitocondriale externe • Mai este denumită şi carnitin- acil transferaza I (CAT -1). Produsul reacţiei este acil-carnitina, cu regenerare de Co. A liberă;

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Etapele translocării LCFA: • [b] Acil- carnitina este transportată în matricea mitocondrială în schimbul carnitinei libere sub acţiunea carnitin- acil-carnitin-translocazei • [c] Carnitin- palmitoil transferazei II (CPT-II), enzimă a matricei mitocondriale interne, catalizează transferul radicalului acil de pe carnitină pe Co. A în matricea mitocondrială, regenerând astfel carnitina liberă

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Inhibitorul navetei biologice- carnitina • Malonil-Co. A inhibă CPT-I, prevenind pătrunderea radicalilor acil cu lanţ lung în matricea mitocondrială • Ca urmare, atunci când în citosol are loc sinteza acizilor graşi (indicată de prezenţa malonil-Co. A), palmitatul nou format nu poate fi transferat în mitocondrie şi degradat.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Fosforilarea cu inactivarea acetil-Co. A carboxilazei determină reducerea producţiei de malonil-Co. A, deblocând astfel oxidarea AG • Raportul acetil-Co. A/Co. A reglează oxidarea acizilor graşi astfel: creşterea raportului inhibă reacţia catalizată de tiolază (acetil-coenzima A acetiltransferaza, ACAT).

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Sursele de carnitină sunt exogene, prin alimentaţie, mai ales în produsele din carne şi endogene, prin sinteza din lizină şi metionină la nivel hepatic şi renal, dar nu şi în muşschiul cardiac sau scheletic • Ca urmare, aceste ţesuturi depind integral de carnitina exogenă sau obţinută prin sinteză endogenă şi distribuită pe cale sangvină. Muşchiul scheletic conţine aproximativ 97% din cantitatea totală de carnitină din organism.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Deficienţa de carnitină are ca rezultat scăderea capacităţii ţesuturilor de a utiliza LCFA drept combustibil metabolic • Alterarea fluxului unui metabolit dintr-un anumit compartiment celular poate determina apariţia unei patologii •

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Cauze de deficienţe secundare ale carnitinei pot fi: • • bolile hepatice (prin scăderea sintezei de carnitină) malnutriţia şi dieta vegetariană, necesităţi crescute de carnitină determinate de sarcină, infecţii severe, arsuri, traumatisme etc, hemodializa, carnitina fiind îndepărtată din sânge

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Deficienţa primară de carnitină apare în: lipsa • congenitală a uneia dintre componentele sistemului carnitin- palmitoil- transferazei, ale reabsorţiei tubulare renale a carnitinei sau ale preluării carnitinei de către celule. Deficitul genetic de CPT- I afectează ficatul din cauza imposibilităţii de a folosi LCFA drept combustibil cu scăderea importantă a capacităţii ţesutului hepatic de a sintetiza glucoza în perioadele de post alimentar. Consecinţele sunt: hipoglicemia severă, coma, decesul.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Deficitul genetic de CPT- II este întâlnit în muşchiul scheletic şi cardiac unde simptomatologia variază de la slăbiciune musculară cu mioglobinemie ca urmare a efortului fizic prelungit până la cardiomiopatie • Tratamentul cuprinde: evitarea perioadelor de post prelungit, alimentaţie bogată în carbohidraţi şi săracă în LCFA suplimentată cu AG cu lanţ mediu şi adiministrarea de carnitină în cazul deficienţei de metabolit.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • [2] Pătrunderea acizilor graşi cu lanţ mediu şi scurt în mitocondrie • Acizii graşi cu mai puţin de 12 atomi de carbon traversează membrana internă mitocondrială fără ajutorul carnitinei sau al sistemului CPT • În mitocondrie, sunt activaţi la derivaţii lor cu Co. A în prezenţa enzimelor matriceale şi sunt oxidaţi. În laptele matern există cantităţi crescute de acizi graşi cu lanţ mediu, a căror oxidare este independentă de CPT- I şi de concentraţia de malonil-Co. A.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Reacţiile β- oxidării • Primul ciclu al β- oxidării se realizează prin parcurgerea a patru etape • De fiecare dată are loc detaşarea unui fragment de doi atomi de carbon sub formă de acetil-Co. A. Un acid cu N atomi de C va parcurge N/2 -1 cicluri.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Etapele acestui ciclu includ o reacţie de oxidare, cu producere de FADH 2, o etapă de hidratare, a doua reacţie de oxidare cu producere de NADH şi o clivare tiolitică în urma căreia este eliberată o moleculă de acetil-Co. A • Bilanţul fiecărui ciclu generează o moleculă de FADH 2, o moleculă de NADH şi un radical acetil, exceptând clivajul tiolitic final când rezultă două grupări acetil.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Legătura dintre GNG şi oxidarea AG este realizată prin intermediul acetil-Co. A, efector alosteric pozitiv al piruvatcarboxilazei

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Energia rezultată din oxidarea acizilor graşi • Prin oxidarea completă unei molecule de palmitoil- Co. A se produc 8 molecule de acetil- Co. A, 7 NADH şi FADH 2 din care vor fi generate 131 molecule de ATP din care energia netă obţinută va fi de 129 (activarea acidului gras necesită 2 ATP).

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI

• Comparaţia sinteză/degradare LCFA • cu număr par de atomi de carbon

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Deficienţa de acil gras cu lanţ mediu- Co. A- dehidrogenază (MCAD- medium chain fatty acyl Co. A- dehidrogenase) • În mitocondrie există patru tipuri de acil gras- Co. Adehidrogenază cu specificitate pentru acizi graşi cu lanţ lung şi foarte lung, mediu şi scurt • Deficienţa de MCAD, cu transmitere autozomal recesivă, determină reducerea oxidării acizilor graşi cu hipoglicemie severă (este folosită glucoza).

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Tratamentul include o alimentaţie bogată în carbohidraţi • Cei mai afectaţi sunt sugarii deoarece alimentaţia lor include lapte ce conţine în principal acizi graşi cu lanţ mediu • Deficienţa de MCAD a fost stabilită drept cauză a sindromului Reye sau a sindromului morţii subite la sugar (SIDS, sudden infant death syndrome)

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Oxidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon cuprinde aceleaşi etape ca în cazul acizilor cu număr par de atomi de carbon până când se ajunge la propionil- Co. A a cărui metabolizare cuprinde trei etape: • [a] Sinteza D-metil-malonil-Co. A prin carboxilarea propionil-Co. A în prezenţa propionil- Co. Acarboxilazei ce necesită în mod obligatoriu biotină

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • [b] Formarea L-metil-malonil-Co. A din izomerul D sub acţiunea metil-malonil- Co. A-racemazei • [c] Sinteza succinil- Co. A prin rearanjarea atomilor de carbon din L-metil-malonil-Co. A în prezenţa metilmalonil-Co. A-mutazei ce necesită prezenţa unei forme coenzimatice a vitaminei B 12 - deoxi-adenozincobalamina;

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Succinil- Co. A poate intra în ATC, fiind singurul precursor glucogenic obţinut în urma oxidării unui AG

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • În deficitul de vitamină B 12, propionatul şi metilmalonatul sunt excretate în urină • În acidemia şi aciduria metilmalonică ereditară fie mutaza lipseşte sau este deficitară (sau cu afinitate scăzută pentru coenzimă), fie vitamina B 12 nu poate fi transformată în coenzimă • În ambele situaţii apare acidoză metabolică ce se poate asocia cu retardul de creştere.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Oxidarea acizilor graşi nesaturaţi furnizează mai puţini echivalenţi reducători ca urmare a prezenţei mai multor legături duble • Acidul oleicmononesaturat 18: 1 (9) necesită o • enzimă adiţională, 3, 2 - enoil- Co. A- izomeraza, ce converteşte derivatul 3 -trans obţinut în urma a trei cicluri de oxidare în derivatul 2 -trans, substrat al hidratazei Oxidarea acidului linoleic polinesaturat 18: 2 (9, 12) necesită înafara izomerazei şi 2, 4 - dienoil- Co. Areductaza- NADPH- dependentă.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • AG devenit mai scurt poate fi transportat în mitocondrie pentru o nouă oxidare • În defectele genetice care afectează capacitatea funcţională a peroxizomilor (sindromul Zellweger) sau capacitatea de a transporta VLCFA prin membrana peroxizomală determină acumularea VLCFA în ţesuturi şi în sânge.

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • ω - oxidarea acizilor graşi (la gruparea metil terminală) este o cale minoră, fiind activată în special în deficienţa MCAD • Acidul fitanic, un acid gras cu lanţ ramificat nu reprezintă un substrat pentru acil- Co. A-dehidrogenaza din cauza grupării metil de pe carbonul 3 sau β. ACIDUL FITANIC

β-OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI • Acidul fitanic • Este hidroxilat la carbonul α de către acid-gras- α- hidroxilaza, produsul obţinut fiind decarboxilat şi ulterior activat la derivatul său cu Co. A, substrat al βoxidării • Deficienţa de α- hidroxilază este o boală cu transmitere autozomal recesivă (Boala Refsun) cu acumularea acidului fitanic în sânge şi ţesuturi

METABOLISMUL CORPILOR CETONICI